C4 Therapeutics, Inc. presenteerde klinische gegevens van het lopende Fase 1 dosisescalatiegedeelte van zijn Fase 1/2 klinische studie met CFT7455, een MonoDAC?? degradant van IKZF1/3, voor de potentiële behandeling van multipel myeloom (MM) en non-Hodgkin's lymfomen (NHL). Deze gegevens omvatten resultaten van CFT7455 als monotherapie voor relapsed/refractory (R/R) MM-patiënten, waarvan de dosisescalatie is voltooid, en tussentijdse resultaten van CFT7455 in combinatie met dexamethason voor R/R MM-patiënten, waarvoor nog steeds patiënten worden ingeschreven.

C4T blijft ook patiënten inschrijven voor de Fase 1-studie met dosisescalatie die CFT7455 onderzoekt als monotherapie voor NHL-patiënten. Het doel van de Fase 1 dosisescalatiestudie met CFT7455 is het bepalen van het veiligheidsprofiel van CFT7455, het bepalen van de maximaal getolereerde of toegediende dosis en het identificeren van tekenen van antitumoractiviteit in R/R MM en R/R NHL. Het Fase 1 dosisescalatiegedeelte van de studie omvat drie armen: CFT7455 als monotherapie voor R/R MM-patiënten, dat voltooid is; CFT7455 in combinatie met dexamethason voor R/R MM-patiënten, dat verder gaat met dosisescalatie; en CFT7455 als monotherapie voor NHL-patiënten, dat ook verder gaat met dosisescalatie.

Het Fase 1 dosisescalatiegedeelte van de lopende Fase 1/2 studie heeft gebruik gemaakt van een 14 dagen op/14 dagen af doseringsschema waarin zowel dagelijkse dosering als maandag/woensdag/vrijdag (MWF) dosering werden onderzocht. De dosisescalatie voor monotherapie is voltooid. Op de afsluitdatum van de gegevens van 28 november 2023 hadden 22 patiënten CFT7455 als monotherapie gekregen.

De maximale toegediende dosis was 75 µg per dag gedurende 14 dagen op/14 dagen af. Een maximaal getolereerde dosis werd niet vastgesteld. Er was geen maximaal getolereerde dosis gedefinieerd. De patiënten werden zwaar voorbehandeld, met een mediaan van zeven eerdere therapieën.

De meerderheid van de patiënten (n=12) ontving een voorafgaande CAR-T of T-cel engager therapie. De klaring van CFT7455 komt overeen met een halfwaardetijd van 48 uur. Dagelijkse toediening (14 dagen op/14 dagen af) resulteerde in een diepe IKZF1/3 afbraak.

Na dag 14, wanneer de plasmaconcentraties van CFT7455 beginnen te dalen, herstellen de afgebroken eiwitten zich tot dag 28, waardoor neutrofielen zich kunnen herstellen. CFT7455 werd goed verdragen. 22 patiënten konden worden geëvalueerd op veiligheid.

De meest voorkomende bijwerkingen (AEs) graad 3 of hoger waren neutropenie (n=11), anemie (n=4) en leukopenie (n=4). Geen enkele dosislimiterende toxiciteit (DLT) leidde tot stopzetting van de therapie. Op de afsluitdatum van de gegevens van 28 november 2023 waren 20 patiënten evalueerbaar voor bewijs van antitumoreffect.

Vier patiënten kregen de maximale toegediende dosis van 75 µg per dag. Drie patiënten waren refractair voor BCMA-therapieën. Respons werd gemeten in overeenstemming met de IMWG-criteria (International Myeloma Working Group) voor multipel myeloom.

Alle vier patiënten bereikten Stable Disease (SD) of beter en één patiënt behaalde een Partial Response (PR). CFT7455 induceerde CD8+ T-celactivatie door de effectorgeheugen-T-celsubset te verhogen, zoals vereist voor effectieve adaptieve immuniteit. T-celactivatie werd waargenomen bij goed verdragen doses monotherapie, wat het potentiële gebruik van CFT7455 in combinatie met bi-specifieke T-cel engagers en monoklonale antilichaamtherapieën ondersteunt.

Op de afsluitdatum van de gegevens van 28 november 2023 hadden negen patiënten CFT7455 gekregen in combinatie met dexamethason in twee cohorten van initiële dosisescalatie (50 µg MWF gedurende 14 dagen op/14 dagen af; of 37,5 µg per dag gedurende 14 dagen op/14 dagen af). De patiënten werden zwaar voorbehandeld, met een mediaan van zes eerdere behandelingen. De meerderheid van de patiënten (n=5) kreeg eerder een CAR-T of T-cel engager behandeling.

Deze arm is nog gaande; patiënten nemen momenteel deel aan het 62,5 µg escalatiecohort of het 37,5 µg uitbreidingscohort. CFT7455 in combinatie met dexamethason wordt tot op heden goed verdragen. De meest voorkomende AEs graad 3 of hoger waren consistent met het veiligheidssignaal van monotherapie.

Geen enkele AEs hebben geleid tot dosisreducties, stopzettingen of DLTs. Alle drie patiënten die beoordeeld konden worden op werkzaamheid bij 37,5 µg per dag bereikten SD of beter volgens de IMWG-criteria. Deze beoordelingen omvatten: Eén patiënt behaalde een Stringent Complete Response (sCR), na aanvankelijk een Very Good Partial Response (VGPR) te hebben behaald.

Deze patiënt was refractair voor BCMA-therapieën. Eén patiënt behaalde een PR. Deze patiënt was refractair voor BCMA-therapieën.

Eén patiënt behaalde SD. C4T verwacht in 2024 de volgende gegevens over CFT7455 te kunnen presenteren: Volledige Fase 1 dosisescalatiegegevens van de lopende Fase 1/2 klinische studie in R/R MM. Volledige Fase 1 dosisescalatiegegevens van de lopende Fase 1/2 klinische studie in NHL.