Bicycle Therapeutics plc kondigde aan dat nieuwe Fase 1/2 klinische farmacokinetische (PK) en veiligheidsgegevens voor Bicycle Toxin Conjugates® (BTC® moleculen) BT8009 en BT5528, die gedifferentieerde veiligheids- en verdraagbaarheidsprofielen aantonen, zullen worden gepresenteerd op de 2024 American Society for Clinical Oncology (ASCO) Annual Meeting, die plaatsvindt van 31 mei tot 4 juni in Chicago. Het bedrijf kondigde ook aan dat zelenectide pevedotin de International Nonproprietary Name (INN) is voor BT8009 en dat de U.S. Food and Drug Administration (FDA) Fast Track Designation heeft toegekend aan BT5528 voor de behandeling van volwassen patiënten met eerder behandelde, lokaal gevorderde of gemetastaseerde urotheliale kanker (mUC). Onderzoekers en medewerkers van Bicycle Therapeutics wilden het PK-gedrag van BTC-moleculen vergelijken met het MMAE-bevattende antibody drug conjugate (ADC) enfortumab vedotin (EV).

Hiertoe ontwikkelden de onderzoekers PK-modellen en simuleerden PK-blootstellingen gedurende een cyclus van 28 dagen voor zelenectide pevedotin (5 mg/m2 eenmaal per week) en BT5528 (5 mg/m2 eenmaal per week) en vergeleken deze met gepubliceerde PK-parameters voor EV (1,25 mg/kg op dagen 1, 8 en 15 van een cyclus van 28 dagen). De resultaten toonden aan: De halfwaardetijd van het BTC-molecuul is aanzienlijk korter dan die van EV ( < 1 uur vs. 3,6 dagen), wat resulteert in uitgebreide eliminatie van het BTC-molecuul binnen enkele uren na toediening van de dosis in plaats van weken. De halfwaardetijd van MMAE is ook korter na toediening van BTC-moleculen in vergelijking met EV (1,9 dagen vs. 2,6 dagen), mogelijk door een tragere afgifte van MMAE uit de ADC.

In vergelijking met EV bereikten BTC-moleculen een vergelijkbare PK-blootstelling van niet-geconjugeerd MMAE gedurende een cyclus van 28 dagen, terwijl de maximale serumconcentratie (Cmax) verhoogd was voor niet-geconjugeerd MMAE, wat mogelijk een snelle penetratie in tumorweefsel stimuleert. In vergelijking met EV was de geconjugeerde MMAE PK-blootstelling van BTC-moleculen aanzienlijk lager, wat de toxiciteit mogelijk beperkt. Zelenectide pevedotin en BT5528 bleven veelbelovende opkomende veiligheids- en verdraagbaarheidsprofielen vertonen, met gegevens die zullen worden gepresenteerd van alle patiënten die op dag 1 van cyclus 1 werden gedoseerd met zelenectide pevedotin 5 mg/m2 eenmaal per week monotherapie (gegevens vanaf 22 maart 2024) en met BT5528 6,5 mg/m2 eenmaal per twee weken monotherapie (gegevens vanaf 14 maart 2024).

De bevindingen: Zelenectide pevedotin-gerelateerde bijwerkingen (AE's) traden op bij 84% van de patiënten, waarvan 31% graad =3 was. Aan BT5528 gerelateerde AE's traden op bij 91% van de patiënten, waarvan 22% graad =3. In tegenstelling tot ADC's traden behandelingsgerelateerde AE's zoals perifere neuropathie, huidreacties, oogaandoeningen en hyperglykemie met een relatief lage frequentie en ernst op bij beide BTC-moleculen.