Annovis Bio, Inc. kondigt de publicatie aan van nieuwe gegevens van een eerder onderzoek dat buntanetap ondersteunt als translationele remmer van amyloïde precursoreiwit (APP) bij patiënten met de vroege ziekte van Alzheimer (AD). Buntanetap is een orale molecule die selectief bindt aan een ijzerresponsief element in het mRNA van APP en andere neurotoxische eiwitten en de translatie ervan remt. Door dit mechanisme bleek buntanetap de productie van amyloïde bèta (A?), een belangrijk kenmerk van AD, te verminderen.

Dit onderzoek, dat in 2021 werd afgerond, had als doel om de farmacodynamische effecten van buntanetap op de translatie van APP-mRNA te beoordelen door gebruik te maken van Stable Isotope Labeling Kinetics (SILK). SILK meet de translatie, steady state en afbraak van een eiwit in de cerebrospinale vloeistof (CSF) en is in staat om subtiele eiwitveranderingen te detecteren, die niet gemeten kunnen worden bij normale CSF-bemonstering. Hier werd SILK gebruikt om de kinetiek van APP in vroege AD patiënten te meten en om Aß40 in de liquor te kwantificeren.

In dit gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde onderzoek kregen de deelnemers gedurende 25 dagen oraal buntanetap (1x60, 2x60 en 3x60 mg per dag of placebo). Aan het einde van het onderzoek werden de patiënten 36 uur lang gekatalyseerd in de lumbale wervelkolom om rekening te houden met de totale tijd die nodig is om APP te synthetiseren, te verwerken tot A? en af te breken. In totaal voltooiden 15 patiënten de studie.

Met name de analyse van ongewenste voorvallen toonde geen dosisafhankelijk effect van buntanetap in vergelijking met placebo, wat de veiligheid en verdraagbaarheid van het geneesmiddel bevestigt. Bovendien leverde multiparameter modellering van de APP-kinetiek aanvullend bewijs voor dosisafhankelijke verlaging van de APP-productie door buntanetap. Een model dat de pre-drug lumbale CSF-concentratie als covariaat opnam, toonde statistische significantie tussen de placebogroepen en de 120, 180 mg per dag buntanetapgroepen, wat duidt op een effect van het geneesmiddel op de verlaging van de APP-productie.

In het algemeen verlaagde buntanetap de omzettingssnelheid, de maximale concentratie (Cmax), verlengde de Tmax en verlaagde het gebied onder de curve (AUC). Het is belangrijk om op te merken dat de resultaten niet statistisch significant waren (behalve het verschil tussen placebo en 120 en 180 mg dat hierboven vermeld werd) vanwege het zeer kleine aantal patiënten; de aangetoonde trend weerspiegelt echter volledig het werkingsmechanisme van buntanetap als een translationele remmer van APP.