Allogene Therapeutics, Inc. kondigde de publicatie aan van een case review in Molecular Therapy over één patiënt die werd behandeld met ALLO-501A en die een chromosomale herschikking vertoonde. De bevindingen van dit rapport bevorderen het begrip van de aanwezigheid van genomische variabiliteit op chromosomaal niveau in rijpe lymfocyten en breiden de kennis op het gebied van gen- en celtherapie uit. De ontwikkeling van kant-en-klare (allogene) CAR T-producten die cellen van gezonde donoren gebruiken, kan CAR T-therapieën schaalbaar en toegankelijk maken voor meer patiënten.

Genbewerking is een gebruikelijke techniek om allogene CAR T-cellen en andere gemanipuleerde celtherapiekandidaten te creëren. Genbewerking kan chromosomale inversies veroorzaken als gevolg van genetische recombinatie na splitsing. Het verslag van het bedrijf beschrijft een chromosoom 14-inversie bij een patiënt die werd behandeld met gentechnologische cellen.

Aanvankelijke voorzichtigheid rond dit geval leidde in oktober 2021 tot een klinische stop door de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor de AlloCAR T klinische studies van het bedrijf. Een uitgebreid onderzoek concludeerde dat de chromosomale inversie geen verband hield met TALEN®-genbewerking of het productieproces van Allogene en geen klinische betekenis had, waardoor de klinische stop drie maanden later werd opgeheven. Het onderzoek betrof een populatie allogene CAR T-cellen die een chromosoom 14-inversie bevatten die 47 dagen na de toediening van ALLO-501A incidenteel werd gedetecteerd.

De herschikking was niet detecteerbaar in de productiepartijen die werden gebruikt voor de behandeling van de patiënt of in andere partijen die door Allogene werden geproduceerd. Uit een grondige moleculaire analyse van de inversie, die ver verwijderd was van TALEN-genbewerking of lentivirale vectorinsertieplaatsen, bleek dat de breekpunten overeenkwamen met genomische plaatsen waarvan bekend is dat ze worden gebruikt door recombinatiewegen van B- en T-cellen, wat erop wijst dat de inversie het resultaat was van normale T-celbiologie. Er werd een breed onderzoek uitgevoerd, en de inversie was niet detecteerbaar in enig ander patiëntenmonster dat door Allogene uit deze en andere onderzoeken werd beoordeeld.

Het rapport concludeerde verder dat de inversie spontaan optrad na ALLO-501A infusie. Er was geen bewijs dat de expansie van deze kloon het gevolg was van de inversie, en er werd geen klinische betekenis toegekend aan de gebeurtenis. In oktober 2022 startte Allogene de eerste potentieel cruciale allogene CAR T fase 2 klinische studie van ALLO-501A (ALPHA2 trial) in de industrie bij patiënten met r/r LBCL.