Acurx Pharmaceuticals, Inc. kondigt positieve vergelijkende microbiologie- en microbiome-gegevens aan voor ibezapolstat, zijn belangrijkste antibioticumkandidaat, uit het onlangs voltooide Fase 2B klinische onderzoek van het bedrijf bij patiënten met CDI. De gegevens toonden aan dat ibezapolstat beter presteerde dan vancomycine, een standaardbehandeling voor patiënten met CDI, met uitroeiing van fecale C. difficile op dag 3 van de behandeling bij 15 van 16 patiënten (94%) versus vancomycine, dat uitroeiing van fecale C. difficile had bij 10 van 14 patiënten (71%). Bovendien zorgde ibezapolstat, maar niet vancomycine, voor een consistente instandhouding en hergroei van de belangrijkste darmbacteriesoorten waarvan wordt aangenomen dat ze voordelen voor de gezondheid bieden, waaronder het voorkomen van herhaling van CDI.

Verdere analyses zullen volgen in het eerste kwartaal van 2024, wanneer gegevens beschikbaar komen, met betrekking tot andere eindpunten van de Fase 2b studie, waaronder Extended Clinical Cure (ECC) gegevens tot 94 dagen. Er worden voorbereidingen getroffen voor besprekingen met de FDA, het Europees Geneesmiddelenbureau en andere wereldwijde regelgevende instanties en voor de overgang naar internationale klinische fase 3-onderzoeken. Het afgeronde multicenter, open-label segment met één arm (Fase 2a) werd gevolgd door een dubbelblind, gerandomiseerd, actief gecontroleerd, niet-inferieur segment (Fase 2b) op 28 locaties van klinisch onderzoek in de VS die samen het Fase 2 klinisch onderzoek vormen.

Deze klinische studie van Fase 2 was ontworpen om de klinische werkzaamheid van ibezapolstat bij de behandeling van CDI te evalueren, met inbegrip van farmacokinetiek en veranderingen in het microbioom ten opzichte van de uitgangswaarde, en om verder te testen op anti-recidief microbioom eigenschappen die werden waargenomen in de Fase 2a studie, met inbegrip van de behandelingsgerelateerde veranderingen in alfadiversiteit en bacteriële overvloed en effecten op galzuurmetabolisme. Het voltooide Fase 2a segment van deze studie was een open-label cohort van maximaal 20 proefpersonen van studiecentra in de Verenigde Staten. In dit cohort werden 10 patiënten met diarree veroorzaakt door C. difficile behandeld met ibezapolstat 450 mg oraal, tweemaal daags gedurende 10 dagen.

Alle patiënten werden gedurende 28 ± 2 dagen gevolgd voor recidief. Volgens het protocol, nadat 10 patiënten van de verwachte 20 patiënten in Fase 2a de behandeling hadden voltooid (100% genezen infectie aan het einde van de behandeling), beoordeelde de Trial Oversight Committee de veiligheid en verdraagbaarheid en deed de aanbeveling om de Fase 2a-studie vroegtijdig te beëindigen en over te gaan naar het Fase 2b-segment. De wetenschappelijke adviesraad van het bedrijf was het eens met deze aanbeveling.

In het nu voltooide Fase 2b studiesegment werden 32 patiënten met CDI ingeschreven en gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar ofwel ibezapolstat 450 mg om de 12 uur of vancomycine 125 mg oraal om de 6 uur, in elk geval gedurende 10 dagen en gevolgd gedurende 28 ± 2 dagen na het einde van de behandeling voor terugkeer van CDI. De twee behandelingen waren identiek qua uiterlijk, doseringstijden en aantal toegediende capsules om de blindering te behouden. Het totale waargenomen percentage klinische genezing in de gecombineerde Fase 2-onderzoeken bij patiënten met CDI was 96% (25 van de 26 patiënten), gebaseerd op 10 van de 10 patiënten (100%) in Fase 2a in de gemodificeerde Intent to Treat-populatie, plus 15 van de 16 (94%) patiënten in Fase 2b in de Per Protocol-populatie, die klinische genezing ondervonden tijdens de behandeling met ibezapolstat.

Ibezapolstat werd goed verdragen, waarbij drie patiënten elk één licht ongewenst voorval ondervonden dat door de geblindeerde onderzoeker als geneesmiddelgerelateerd werd beoordeeld. Alle drie voorvallen waren gastro-intestinaal van aard en verdwenen zonder behandeling. Er waren geen geneesmiddel-gerelateerde terugtrekkingen van de behandeling of geen geneesmiddel-gerelateerde ernstige bijwerkingen of andere veiligheidsbevindingen die aanleiding gaven tot bezorgdheid.

In de Fase 2b vancomycine controlearm ervoeren 14 van de 14 patiënten klinische genezing. Het bedrijf heeft er vertrouwen in dat op basis van het samengevoegde Fase 2 klinische genezingspercentage van ibezapolstat van 96% en het historische genezingspercentage van vancomycine van ongeveer 81% (Vancocin® Voorschriftinformatie, januari 2021), we in Fase 3-studies de niet-inferioriteit van ibezapolstat ten opzichte van vancomycine zullen aantonen in overeenstemming met de toepasselijke FDA Guidance for Industry (oktober 2022). Het klinische fase 2b-studiesegment werd wegens succes stopgezet.

Het bedrijf nam deze beslissing in overleg met zijn medische en wetenschappelijke adviseurs en statistici op basis van waargenomen geblindeerde gegevens en andere factoren, waaronder de kosten om klinische proefsites te behouden en de trage inschrijvingen als gevolg van COVID-19 en de nasleep ervan. Het bedrijf had vastgesteld dat de studie voor beide behandelingen, ibezapolstat en het controleantibioticum vancomycine (een standaardbehandeling voor patiënten met CDI), naar verwachting verliep, met hoge percentages klinische genezing tijdens de hele studie zonder nieuwe veiligheidsproblemen. Daarom was een Onafhankelijk Comité voor Gegevenscontrole niet verplicht om een tussentijdse analyse uit te voeren van deze Fase 2b-studiegegevens, zoals oorspronkelijk gepland.

De Vennootschap verwachtte dat deze beslissing de Vennootschap in staat zou stellen om deze eerste in zijn klasse, door de FDA als QIDP/Fast Track aangewezen antibiotische productkandidaat sneller door te laten stromen naar Fase 3 klinische studies. De Fase 2b-studie was oorspronkelijk ontworpen als een non-inferioriteitsstudie (NI-studie) en werd later gewijzigd om een tussentijdse werkzaamheidsanalyse op te nemen met beoordeling door een Independent Data Monitoring Committee (IDMC). De beslissing om de studie vroegtijdig te beëindigen op basis van geblindeerde klinische observaties maakte een tussentijdse analyse, beoordeling door een IDMC en NI-beoordeling overbodig.

Het bedrijf heeft in overleg met zijn klinische en statistische experts vastgesteld dat het presenteren van klinische genezingspercentages voor het primaire werkzaamheidseindpunt de meest geschikte weergave is voor de klinische activiteit van ibezapolstat bij de behandeling van CDI. In de klinische studie van Fase 2 zal het bedrijf ook de farmacokinetiek (PK) en veranderingen in het microbioom evalueren en testen op antirecidieve microbioomeigenschappen, waaronder de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in alfadiversiteit en bacteriële overvloed, met name overgroei van gezonde darmmicrobiota Actinobacteria en Firmicute phylum soorten tijdens en na de therapie. Fase 2-gegevens toonden de volledige uitroeiing aan van colonale C. difficile op dag drie van de behandeling met ibezapolstat, evenals de waargenomen overgroei van gezonde darmmicrobiota, Actinobacteriën en Firmicute-fyla species, tijdens en na de behandeling.

Zeer belangrijk is dat nieuwe gegevens een verhoogde concentratie van secundaire galzuren laten zien tijdens en na de behandeling met ibezapolstat, waarvan bekend is dat het correleert met resistentie tegen kolonisatie van C. difficile.