4D Molecular Therapeutics heeft bijgewerkte tussentijdse veiligheids- en werkzaamheidsgegevens bekendgemaakt van de twee 4D-310 INGLAXA Fase 1/2 klinische studies voor cardiomyopathie van de ziekte van Fabry. Alle drie patiënten met 12 maanden follow-up toonden verbetering op het gebied van cardiale contractiliteit, inspanningscapaciteit en levenskwaliteit. De behandeling werd over het algemeen goed verdragen, met voorbijgaande acute aHUS als enige significante bijwerking.

Na een gedetailleerd onderzoek naar de etiologie van aHUS werkt 4DMT samen met de FDA om de inschrijving te hervatten op basis van bijgewerkte uitsluitingscriteria en het zeer effectieve rituximab/sirolimus immunosuppressieve regime. De gegevens zullen ook worden gepresenteerd op het WORLDSymposiumo 2023 in Orlando, Florida op 25 februari 2023. INGLAXA Fase 1/2 klinische studies: Onderzoek naar dosisescalatie en dosisuitbreiding waarbij een eenmalige intraveneuze infusie van 4D-310 wordt beoordeeld bij een brede en diverse patiëntenpopulatie met de ziekte van Fabry.

Behandelde patiënten in drie landen: INGLAXA-1 (VS) en INGLAXA-2 (Taiwan en Australië). Ingeschreven zes patiënten, elk behandeld met 1E13 vg/kg 4D-310 en een profylactische corticosteroïde immunosuppressieve behandeling. Beoordeelde door de FDA aanbevolen cruciale cardiale eindpunten in drie patiënten die 12 maanden follow-up hadden (afsluitdatum 5 december 2022), waaronder: Linkerventrikelcontractiliteit u Verandering van globale longitudinale rek op echocardiografie (GLS op ECHO) vanaf de uitgangswaarde na 12 maanden.

Inspanningscapaciteit u Verandering in cardiopulmonale inspanningstests (piek VO2 door CPET) vanaf de uitgangswaarde na 12 maanden. Kwaliteit van leven u Verandering van de Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ) ten opzichte van de uitgangswaarde na 12 maanden. Hartbiopsie beschikbaar van één patiënt in het INGLAXA-2 onderzoek.

Cardiale resultaten: Cardiale contractiliteit (GLS) beoordeeld op ECHO: betekenisvolle verbetering bij 3 van 3 patiënten (GLS verslechterde op ERT natural history studie). Inspanningscapaciteit (piek VO2) beoordeeld door CPET: zinvolle verbetering bij 2 van 3 patiënten (verslechterd bij ERT natuurlijke historie studie). Cardiale levenskwaliteit (fysieke beperkingen, symptomen) beoordeeld met KCCQ: klinisch zinvolle verbetering bij 2 van de 2 patiënten, en de derde bleef stabiel op 100% (geen mogelijkheid tot verbetering ten opzichte van de uitgangswaarde).

Hartbiopsie: gezond weefsel, geen ontsteking, en wijdverspreide transgene expressie in 50% van de cardiomyocyten; transgene expressie was zeer selectief voor cardiomyocyten: 4,4 genoom/cardiomyocyt (qPCR) en 16,2 RNA-transcripts/cardiomyocyt (RT-qPCR). Veiligheid en verdraagbaarheid: De behandeling werd over het algemeen goed verdragen, behalve zoals hieronder vermeld u geen lever-, hart- of DRG-toxiciteit waargenomen. Voorbijgaande acute aHUS (n=3): Dag 3-7 begin; oplossing begon binnen 1-4 dagen.

Bekend klasse-effect van IV toegediend AAV door snelle stijging anti-AAV capsid IgM antilichaam, capsid binding en complement pathway activatie. Onderzoek van één graad 4 DLT aHUS patiënt gaf aan dat complement pathway activatie, die aHUS veroorzaakt, aanwezig was vóór 4D-310 dosering. Onderzoek van IV toegediende AAV geassocieerde aHUS en ontwikkeling van mitigatiestrategieën werden uitgevoerd in nauwe samenwerking met werelddeskundigen in immunologie en gentherapie, waaronder Paul J. Utz, M.D., Professor of Medicine, Immunology and Rheumatology Stanford University; Dimitris Mastellos, PhD, National Center for Research, Griekenland; en Barry Byrne, MD, PhD, University of Florida.

Volgende stappen voor de ontwikkeling van 4D-310: Afstemming met FDA over plan om klinische stop op te heffen en inschrijving te hervatten na protocolwijziging, met inbegrip van het volgende: Implementeren van zeer effectieve rituximab/sirolimus immunosuppressieve behandeling. Uitsluiten van patiënten met complementactivatie vóór de dosering. Voortzetting van de huidige protocol follow-up voor alle zes patiënten die tot op heden zijn ingeschreven, inclusief cardiale effectiviteitsbeoordelingen ter ondersteuning van wettelijke goedkeuring: piek VO2 (CPET), kwaliteit van leven (KCCQ) en linkerventrikelfunctie (GLS op ECHO).

Fase 3 CMC-plannen, tests en studieontwerp afgestemd op FDA. Programma-update in de tweede helft van 2023.