Werewolf Therapeutics, Inc. kondigde de eerste resultaten aan van de Fase 1 klinische studie waarin WTX-330, haar conditioneel geactiveerde interleukine-12 (IL-12) INDUKINE? molecuul, wordt geëvalueerd als monotherapie bij patiënten met immuuntherapie ongevoelige of resistente lokaal gevorderde of gemetastaseerde vaste tumoren of non-Hodgkin lymfoom. IL-12 therapie houdt een enorme belofte in voor immuunresistente kankerpatiënten, maar is historisch beperkt door ernstige toxiciteit, zoals veel cytokines.

Werewolf ontwikkelt een nieuwe, conditioneel geactiveerde IL-12, WTX-330, om deze belangrijke beperking te overwinnen met zijn systemisch toegediende, weefsel-gerichte technologie, waarbij de therapeutische index wordt geoptimaliseerd zodat er efficiënte doses kunnen worden toegediend voor klinische impact. Op de sluitingsdatum van 12 juni 2024 had het onderzoek elf patiënten in dosisescalatie met vaste tumoren die recidiveerden of refractair waren voor alle standaardbehandeling gedoseerd met ten minste één dosis WTX-330 in drie dosisescalatiecohorten, 0,016 mg/kg (n=3), 0,024 mg/kg (n=3) of 0,032 mg/kg (n=5) en twee patiënten in dosisuitbreiding bij 0,024 mg/kg. Voorlopige resultaten vanaf de sluitingsdatum toonden aan: Sterk toegenomen therapeutisch venster: Vergeleken met eerdere IL-12 therapeutische strategieën (recombinant humaan IL-12 (rhIL-12) bij 500 ng/kg (maximaal getolereerde dosis)), toonde WTX-330 bij de dosis van 0,024 mg/kg een ongeveer 23-voudig hogere systemische geneesmiddelconcentratie van IL-12 prodrug toegediend aan patiënten in de ambulante setting, met lage vrije IL-12 niveaus bij alle dosisniveaus ( < 1,6% van de blootstelling aan prodrug).

Bemoedigende signalen van klinische activiteit: Eén patiënt met metastatisch melanoom die eerder progressie had geboekt met adjuvant pembrolizumab, werd behandeld met 0,024 mg/kg WTX-330, eenmaal per twee weken intraveneus toegediend (IV Q2W) en bereikte na acht weken een niet-bevestigde gedeeltelijke respons volgens de Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST), zonder bewijs van ziekte op biopsie en met een duidelijk verminderde opname op positronemissietomografie (PET). Een bevestigende scan voor deze patiënt is in behandeling. Twee andere patiënten met microsatellietstabiele (MSS) colorectale kanker (CRC) werden behandeld met 0,032 mg/kg WTX-330 IV Q2W en bereikten RECIST stabiele ziekte, één gedurende 24 weken met bewijs van tumorbiomarkeractiviteit.

Robuuste activering van immuunbiomarkers: Bij de twee MSS CRC-patiënten met stabiele ziekte werd bewijs waargenomen van toegenomen uitbreiding en activering van antitumor CD8+ T- en natural killer (NK)-cellen in tumorbiopten tijdens de behandeling en/of upregulatie van tumorimmuun gen-handtekeningen. Opkomend verdraagbaarheidsprofiel: Alle patiënten vertoonden milde tot matige behandelingsgerelateerde toxiciteiten (koorts, koude rillingen, cytopenieën), voornamelijk geassocieerd met de eerste dosis, zonder graad 4 of graad 5 gerelateerde bijwerkingen. Deze waren gecorreleerd met dosisafhankelijke stijgingen in perifere IFN?

en IP-10. Twee patiënten ervoeren reversibele dosislimiterende toxiciteiten (graad 3 mucositis, graad 3 aspartaat aminotransferase (AST)-verhoging) bij het dosisniveau van 0,032 mg/kg, waaronder de MSS CRC-patiënt met langdurige stabiele ziekte die na het verdwijnen van de mucositis nog meer dan 6 maanden op therapie bleef. Er is geen maximaal getolereerde dosis vastgesteld.

Uitgebreid Fase 1 programma: Het bedrijf heeft twee uitbreidingsarmen geopend die 0,024 mg/kg WTX-330 evalueren. In aanmerking komen patiënten met immuuncheckpoint-remmer (ICI)-gevoelige vaste tumoren die primaire of secundaire weerstand vertonen tegen immunotherapie (Arm A) en patiënten met vaste tumoren of lymfoom waarvoor ICI-blokkade niet is goedgekeurd of geïndiceerd (Arm B). Tot op heden zijn twee patiënten ingeschreven in de uitbreidingsarmen en zij hebben ten minste één dosis WTX-330 ontvangen.

Interleukine-12 (IL-12) is een cytokine dat algemeen erkend wordt als een veelbelovend antitumoraal therapeutisch middel vanwege zijn scala aan functies, waaronder activering van natural killer (NK)-cellen, NK T- en CD8+ T-cellen, bevordering van dendritische cel (DC)-antigeenpresentatie en productie van IFN-? Inheemse IL-12 is zeer toxisch en alle eerdere toedieningsmethoden van de molecule in potentieel effectieve doses hebben geresulteerd in onbeheersbare systemische toxiciteit of een gebrek aan werkzaamheid. Om de krachtige therapeutische eigenschappen van IL-12 te benutten, is het nodig om lokaal actieve maar systemisch geblokkeerde IL-12-gebaseerde behandelingsmethoden te ontwikkelen.

WTX-330 werd ontworpen als een systemisch gedoseerde prodrug met de mogelijkheid om volledig actief IL-12 selectief in de tumormicro-omgeving af te leveren via gerichte intratumorale activering van de INDUKINE-molecule, waardoor het therapeutische venster mogelijk wordt verbreed en lokale activering en immuunrespons tegen de tumor worden bevorderd.