Wave Life Sciences Ltd. kondigde de eerste klinische gegevens aan van de lopende FOCUS-C9 studie met WVE-004 voor C9-ALS en C9-FTD, waaruit een krachtige en duurzame doelwitwerking blijkt met lage, eenmalige doses. In april 2022 kondigde Wave een positieve update aan van zijn lopende FOCUS-C9 studie met WVE-004 (stereopure, PN-gemodificeerd silencing oligonucleotide) voor C9orf72-geassocieerde amyotrofe laterale sclerose (C9-ALS) en frontotemporale dementie (C9-FTD). De update werd ingegeven door de waarneming van krachtige en duurzame reducties van poly(GP) dipeptide repeat-eiwitten in cerebrospinaal vocht (CSF), een ziektebiomarker voor C9-ALS/C9-FTD die, wanneer hij in CSF verlaagd is, erop wijst dat WVE-004 het doelwit in de hersenen en het ruggenmerg bereikt.

Op basis van de gegevens over de poly(GP)-vermindering wordt de observatieperiode voor cohorten met één dosis verlengd en worden extra patiënten in de studie opgenomen om de diepte van de knockdown, de duurzaamheid en het veiligheidsprofiel op langere termijn verder te karakteriseren. Wave is van plan deze onlangs aangekondigde klinische gegevens te delen in een mondelinge presentatie tijdens de komende European Network to Cure ALS (ENCALS) Meeting in Edinburgh, Schotland, die plaatsvindt op 1 – 3 juni 2022. FOCUS-C9 (NCT04931862 [1]) is een adaptieve proef die ontworpen is om snel het dosisniveau en de frequentie te optimaliseren op basis van vroege indicatoren van doelbetrokkenheid.

WVE-004 is ontworpen om selectief te richten op transcriptvarianten die een hexanucleotide herhalingsexpansie (G4C2) bevatten die geassocieerd is met het C9orf72-gen, voor de behandeling van C9-ALS en C9-FTD, waardoor pathologische mRNA-producten en toxische DPR-eiwitten, waaronder poly(GP), verminderd worden. Er wordt gewerkt aan de planning om medio 2022 een klinische studie met open-label-uitbreiding (OLE) te starten. Voortzetting van klinische studies ter evaluatie van WVE-003 gericht tegen SNP3 voor de ziekte van Huntington (HD) en WVE-N531 voor Duchenne spierdystrofie (DMD) die vatbaar is voor het overslaan van exon 53 WVE-003 voor HD (PN-gemodificeerd silencing oligonucleotide) wordt geëvalueerd in de lopende, adaptieve, dubbelblinde Fase 1b/2a SELECT-HD (NCT05032196 [2]) klinische studie.

WVE-003 is ontworpen om selectief het mutante allel van het huntingtin-gen (mHTT) aan te pakken, terwijl het wild-type (gezonde) HTT-eiwit (wtHTT) relatief intact wordt gelaten. WVE-N531 voor DMD (PN-gemodificeerd splicing oligonucleotide) wordt geëvalueerd in een open-label, intra-patiënt dosisescalatie (NCT04906460 [3]) klinische studie. De dosisescalatie is aan de gang en wordt geleid door de verdraagbaarheid en de plasma-PK, met mogelijke uitbreiding van het cohort op basis van een beoordeling van de verdeling van het geneesmiddel in de spier en biomarkers, waaronder dystrofine, na meerdere doses WVE-N531.

De FOCUS-C9 studie is een lopende, wereldwijde, multicenter, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde klinische studie van fase 1b/2a om de veiligheid en verdraagbaarheid te beoordelen van enkelvoudige en meervoudige intrathecale doses van WVE-004 voor mensen met C9-ALS en/of C9-FTD. Bijkomende doelstellingen omvatten meting van poly(GP) DPR-eiwitten in de cerebrospinale vloeistof (CSF), farmacokinetiek (PK) van plasma en CSF, en exploratieve biomarkers en klinische resultaten. De FOCUS-C9-studie is adaptief van opzet, waarbij dosisescalatie en doseringsfrequentie door een onafhankelijk comité worden gestuurd.

In een eerste gegevensanalyse werden reducties in poly(GP) waargenomen in alle actieve behandelingsgroepen (10 mg, n=2 patiënten; 30 mg, n=4 patiënten; 60 mg, n=3 patiënten), waarbij statistische significantie werd bereikt ten opzichte van placebo (n=3 patiënten) na eenmalige doses van 30 mg, met een 34%reductie in poly(GP) op dag 85 (p=0,011). Op het moment van de analyse had geen van de patiënten die met 60 mg gedoseerd waren dag 85 bereikt. Aangezien de poly(GP)-reductie in het cohort met 30 mg enkele dosis geen plateau lijkt te hebben bereikt, zal Wave de observatieperiode verlengen van ongeveer drie maanden (85 dagen) tot ongeveer zes maanden om de maximale reductie van poly(GP) en de duur van het effect van lage enkele doses vast te stellen.

Op basis van de duurzaamheid en de werkzaamheid die in het 30 mg cohort zijn waargenomen, is FOCUS-C9 aangepast om extra patiënten op te nemen die 20 mg en 30 mg enkelvoudige doses WVE-004 krijgen. De ongewenste voorvallen (AE's) waren evenwichtig verdeeld over de behandelingsgroepen, inclusief placebo, en waren meestal mild tot matig van intensiteit. Bij vier patiënten (waaronder één met placebo) traden ernstige en/of ernstige ongewenste voorvallen op; drie werden door de onderzoekers gemeld als verband houdend met ALS of toediening, en één werd door de onderzoeker gemeld als verband houdend met het studiegeneesmiddel.

Er waren geen met de behandeling geassocieerde verhogingen van het aantal witte bloedcellen of proteïne in de CSF en er werden geen andere opmerkelijke laboratoriumafwijkingen waargenomen. FOCUS-C9 wordt gesteund door de Alzheimer's Drug Discovery Foundation.Over Amyotrofische Laterale Sclerose en Frontotemporale Dementie Amyotrofische laterale sclerose (ALS) is een fatale neurodegeneratieve ziekte waarbij de progressieve degeneratie van motorische neuronen in de hersenen en het ruggenmerg leidt tot het onvermogen om spierbewegingen te initiëren of te controleren. Mensen met ALS kunnen het vermogen verliezen om te spreken, te eten, te bewegen en te ademen.

ALS treft maar liefst 20.000 mensen in de Verenigde Staten. Frontotemporale dementie (FTD) is een fatale neurodegeneratieve ziekte waarbij een progressief verlies van zenuwcellen in de frontale kwabben en de temporale kwabben van de hersenen tot persoonlijkheids- en gedragsveranderingen leidt, alsook tot een geleidelijke achteruitgang van de taalvaardigheid. Het is na de ziekte van Alzheimer de meest voorkomende vorm van beginnende dementie bij mensen onder de 65 jaar.

FTD treft maar liefst 70.000 mensen in de Verenigde Staten. Een hexanucleotide herhalingsexpansie (G4C2) is de meest voorkomende bekende genetische oorzaak van de sporadische en geërfde vormen van ALS en FTD. De uitbreiding leidt tot de productie van gemodificeerde sense- en antisense-transcripten die nucleaire RNA-foci kunnen vormen en coderen voor dipeptide-eiwitherhalingen (DPR's), waarvan wordt aangenomen dat zij de pathologie van de ziekte aansturen.

Bovendien kan de G4C2-expansie de expressie van het C9orf72-eiwit verminderen, wat de regulering van de neuronale functie en het immuunsysteem beïnvloedt.