Prothena Corporation plc kondigde positieve topline resultaten aan van de Fase 1 studie met één oplopende dosis (SAD) voor PRX005, een potentieel best-in-class onderzoekend tri-epitopisch antilichaam voor de behandeling van de ziekte van Alzheimer dat specifiek met hoge affiniteit bindt aan de R1, R2 en R3 herhalingen binnen de microtubule bindende regio (MTBR) van tau en zich richt op zowel 3R als 4R tau-isovormen. PRX005 is een van de drie programma's in de wereldwijde samenwerking tussen Prothena en Bristol Myers Squibb op het gebied van neurowetenschappelijk onderzoek en ontwikkeling. In deze first-in-human, gerandomiseerde, placebogecontroleerde, SAD-studie werden gezonde vrijwilligers (n=19) ingeschreven in drie cohorten met een PRX005-dosis (lage, gemiddelde of hoge dosis) en gerandomiseerd in een 3:1-verhouding tussen het geneesmiddel en de placebo. Deelnemers aan de studie ontvingen een enkele dosis PRX0005 of placebo intraveneus (IV) en werden gedurende twee maanden gevolgd.

Uit de resultaten van de studie bleek dat alle drie cohorten van dosisniveaus van PRX005 over het algemeen veilig waren en goed werden verdragen, waarmee werd voldaan aan de primaire doelstelling van de Fase 1 SAD-studie. Geen van de bijwerkingen van de behandeling waren ernstig. Er werden geen klinisch relevante veranderingen waargenomen in andere veiligheidsparameters.

PRX005 voldeed ook aan de belangrijkste farmacokinetische (PK) en immunogeniciteits secundaire eindpunten. Plasma medicijnconcentraties van PRX005 stegen op een dosis-proportionele manier. Bovendien werd PRX005-blootstelling in cerebrospinaal vocht (CSF) gemeten in het cohort met hoge doses en op basis van de robuuste blootstelling van PRX005 in de CSF (dag 29 CSF:Plasma ratio=0,2%), wordt een aanzienlijke doelbetrokkenheid in het CZS verwacht.

PRX005 had een wenselijk immunogeniciteitsprofiel waarbij geen aanhoudende PRX005-geïnduceerde antilichamen (ADA's) werden waargenomen. Prothena is van plan de resultaten van de Fase 1 SAD-studie te presenteren op een aanstaande medische conferentie. Deze resultaten ondersteunen de lopende Fase 1 MAD-studie van PRX005 bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.

Topline resultaten van de Fase 1 MAD-studie worden verwacht tegen eind 2023. Tau is een microtubule-geassocieerd eiwit, dat aggregeert en hyperfosforyleert in de hersenen van personen met de ziekte van Alzheimer om pathologische neurofibrillaire klitten te vormen. Tau-tangles vormen samen met amyloïde bèta-plaques de pathologische kenmerken van de ziekte van Alzheimer.

De aanwezigheid van tau-pathologie correleert sterk met neurodegeneratie en cognitieve stoornissen bij de ziekte van Alzheimer en het progressiepatroon ervan door de hersenen suggereert dat tau-pathologie zich verspreidt via anatomisch verbonden paden door overdracht van cel naar cel, een hypothese die wordt ondersteund door meerdere preklinische studies. Deze verspreiding van pathologie wordt vermoedelijk gemedieerd door MTBR-tau oseedso. PRX005 heeft in meerdere preklinische studies een superieur vermogen aangetoond om cellulaire internalisatie van pathogene tau te binden, te onderscheppen en te blokkeren, en downstream neurotoxiciteit te verminderen in vergelijking met andere anti-tau-antilichamen.

PRX005 is ontworpen als een eersteklas anti-tau-antilichaam dat specifiek met hoge affiniteit bindt aan de R1-, R2- en R3-herhalingen binnen de MTBR van tau en zich richt tegen zowel 3R- als 4R-tau-isovormen. In preklinische studies is aangetoond dat MTBR tau betrokken is bij de pathologische verspreiding van tau. Neurofibrillaire tangles, bestaande uit verkeerd gevouwen tau-eiwitten, zijn samen met amyloïde bèta-plaques de pathologische kenmerken van de ziekte van Alzheimer. Cel-tot-cel-overdracht van pathogene extracellulaire tau en de accumulatie van pathogene tau hangen ook samen met de progressie van de symptomatologie en de klinische achteruitgang bij patiënten met de ziekte van Alzheimer.

Recente publicaties suggereren dat tau zich in de loop van de progressie van de ziekte van Alzheimer door de hersenen lijkt te verspreiden via synaptisch verbonden paden; deze verspreiding van pathologie wordt vermoedelijk gemedieerd door tau oseedso die de MTBR van tau bevatten. Bovendien is onlangs gemeld dat de aanwezigheid van MTBR-fragmenten in cerebrospinaal vocht in hogere mate correleert met dementiestadia en tau-tangles bij de ziekte van Alzheimer dan fragmenten van andere tau-gebieden. In preklinisch onderzoek waren antilichamen gericht tegen deze tau-regio superieur in het blokkeren van tau-opname en neurotoxiciteit, wat in verband is gebracht met werkzaamheid in diermodellen voor de ziekte van Alzheimer.

In deze preklinische modellen toonde PRX005 significante vermindering van intraneuronale tau-pathologie en bescherming tegen gedragsstoornissen in een tau-transgene muismodel en volledige blokkade van neuronale tau-internalisatie in vitro. De ziekte van Alzheimer is een dodelijke ziekte en de meest voorkomende vorm van dementie die steeds ernstigere symptomen veroorzaakt, waaronder verwarring, desoriëntatie, stemmings- en gedragsveranderingen, en problemen met spreken, slikken en lopen. Naar schatting leven wereldwijd ongeveer 50 miljoen mensen met de ziekte van Alzheimer of andere vormen van dementie.

De ziekte van Alzheimer is de meest voorkomende neurodegeneratieve aandoening. Er is dringend behoefte aan therapieën die de progressie vertragen en uiteindelijk de ziekte van Alzheimer voorkomen om deze wereldwijde crisis in de gezondheidszorg aan te pakken. Prothena's portefeuille voor de ziekte van Alzheimer omvat de volgende generatie antilichaam-immunotherapie, kleine molecule- en vaccinbenaderingen, allemaal gericht op het voortbouwen op eerste generatie behandelingen om het behandelingsparadigma te bevorderen.