PaxMedica, Inc. kondigt positieve resultaten aan van de PAX-HAT-301 Retrospectieve Analyse van Suramine Behandeling voor Fase 1 Trypanosoma Brucei Rhodesiense Humane Afrikaanse Trypanosomiasis (S1 TBR HAT). De conclusies van het onderzoek bevestigden dat het retrospectieve, niet-gerandomiseerde, extern gecontroleerde, interventieonderzoek naar de werkzaamheid en veiligheid van suramine voor de behandeling van stadium 1 TBR HAT betere gezondheidsresultaten liet zien in vergelijking met een controlegroep van patiënten die geëvalueerd en behandeld werden van 1900-1910, voordat suramine in Afrika beschikbaar was. Het bijwerkingenprofiel van suramine dat in het onderzoek werd waargenomen, kwam overeen met wat er in de gepubliceerde medische en klinische literatuur veelvuldig is gerapporteerd.

PaxMedica verwacht in 2024 een NDA in te dienen bij de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) voor het gebruik van PAX-101 voor de behandeling van fase 1 van Afrikaanse slaapziekte (ook bekend als Humane Afrikaanse Trypanosomiasis Brucei Rhodesiense of TBR HAT). Als suramine wordt goedgekeurd, zal het het eerste geneesmiddel zijn voor de behandeling van TBR HAT in de Verenigde Staten, waardoor PaxMedica mogelijk in aanmerking komt voor een Priority Review Voucher (PRV) onder het Neglected Rare Tropical Disease Program in sectie 524 van de Food, Drug, and Cosmetics Act (FD&C Act). Een PRV, eenmaal toegekend, is een onafhankelijk gewaardeerd actief (zie GAO rapport 20-251), toegekend aan een sponsorbedrijf na goedkeuring van een NDA en kan, volgens sectie b(2) van de wet, door die sponsor verkocht worden aan elk biofarmaceutisch bedrijf, om een prioritaire beoordeling van de FDA te verkrijgen bij een toekomstige indiening van een NDA.

De PAX-HAT-301 studie: De PAX-HAT-301 studie is een retrospectieve, niet-gerandomiseerde, extern gecontroleerde, interventionele werkzaamheids- en veiligheidsstudie waarbij gegevens uit medische dossiers worden vergeleken van een cohort patiënten met stadium 1 Trypanosoma Brucei Rhodesiense (S1 TBR HAT) die werden geëvalueerd en behandeld vanaf ongeveer 2000 ? 2020 op één medische locatie in Oeganda en twee medische locaties in Malawi (aangeduid als het met suramine behandelde cohort), met medische dossiergegevens van een cohort patiënten uit de periode 1900-1910 die beoordeeld en behandeld werden tijdens de TBR HAT-epidemie in Oeganda (aangeduid als het natuurlijke historiecohort). Deze dossiers bevatten gegevens van een paar weken ziekenhuisopname terwijl ze geëvalueerd werden en de diagnose TBR HAT bevestigd werd.

Toen hun toestand begon te verslechteren, werden de patiënten vaak behandeld met arsenicum of aanverwante stoffen, naar een ziekenhuis voor slaapziekte gestuurd of naar huis gestuurd om met hun familie te sterven. De gegevens over de natuurlijke geschiedenis bevatten voor veel van de patiënten geen resultaten op de lange termijn. Het onderzoek werd opgezet in overleg met de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en om ervoor te zorgen dat de historische controlegroep van patiënten TBR HAT had (niet de chronische TBG-vorm) en zich in stadium 1 van de ziekte bevond.

Het primaire doel van het onderzoek was om vast te stellen of de standaardbehandeling met suramine, zoals die momenteel in Oeganda en Malawi van 2000-2020 wordt toegepast, tot betere gezondheidsresultaten leidde bij patiënten met S1 TBR HAT dan de resultaten die werden waargenomen in een cohort van de epidemie van >100 jaar geleden. Het secundaire doel was om de veiligheid en verdraagbaarheid van suramine te evalueren. Het primaire eindpunt van de studie was overleving en het niet voldoen aan een van de ondersteunende beschrijvende criteria (d.w.z. overlijden, progressie van de ziekte van stadium 1 naar stadium 2, of het sterven?

[ontslagen naar een ziekenhuis voor slaapziekte, arts of patiënt die de hoop opgaf, of bijna dood zonder hoop op herstel]). Er werd een onafhankelijke studiebeoordelingscommissie opgericht om de met suramine behandelde en natuurlijke gevallen te beoordelen op geschiktheid voor de studie en om de klinische eindpunten te bevestigen. De commissie bestond uit drie artsen met ervaring in de behandeling van TBR HAT in Malawi en Oeganda.

De resultaten van de PAX-HAT-301 studie: De uitkomsten die werden waargenomen in het met suramine behandelde cohort waren zowel statistisch significant als klinisch significant verschillend van de uitkomsten die werden waargenomen in het natuurlijke cohort. De met suramine behandelde patiënten hadden een veel lager sterftecijfer of progressie naar stadium 2 in vergelijking met het natuurlijke cohort. Bovendien wezen veel van de langere-termijn uitkomsten van het natuurlijke historie cohort in de richting van overlijden als de onvermijdelijke uitkomst van TBR HAT zonder het voordeel van suraminebehandeling.

In de onderzoekspopulatie waren er 349 patiënten, 145 in het met suramine behandelde cohort en 204 patiënten in het "natural history" cohort. Er waren 121 met suramine behandelde en 42 "natural history" patiënten met voldoende gegevens die voldeden aan alle toelatingscriteria voor de primaire analyse. De met suramine behandelde patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 31,1 jaar (tussen 2 en 85 jaar) en 64% was man.

De "natural history"-patiënten hadden een gemiddelde leeftijd van 22 jaar (tussen 3 en 40 jaar) en 79% was man. Gegevens over ras en etniciteit waren niet beschikbaar en het gewicht was slechts voor ongeveer de helft van de met suramine behandelde patiënten beschikbaar. De met suramine behandelde patiënten presenteerden zich met een verscheidenheid aan vaak gerapporteerde HAT-gerelateerde symptomen. De meest voorkomende symptomen waren koorts/ koude rillingen, ernstige hoofdpijn, pijnlijke gewrichten, extreme vermoeidheid en gezwollen lymfeklieren.

Bij 27/42 (64%) van de patiënten uit het natuurlijke-historiecohort werden symptomen gemeld. De gemelde symptomen waren vergelijkbaar, waaronder hoofdpijn, zich ziek voelen, slaperigheid, hoesten, zwakte, pijn op de borst, diarree en vergrote lymfeklieren. Eén met suramine behandelde patiënt testte positief op HIV (slechts 23% getest) en 16/76 (21%) van de geteste patiënten waren positief op malaria.

Er zijn geen vergelijkbare gegevens beschikbaar voor het natuurlijke cohort. De uitkomsten voor de twee cohorten verschilden aanzienlijk. Van de suraminepatiënten overleefden 114 (94%) en voltooiden de behandeling met succes.

Bij drie patiënten (2%) werd "Andere" vermeld als reden voor het stoppen van de suraminebehandeling en bij 4 (3%) werd geen reden voor het stoppen van de suraminebehandeling geregistreerd. Geen enkele patiënt had rescue medicatie nodig voor de progressie van stadium 1 naar stadium 2. In het natuurlijke cohort werden 6 (14%) patiënten geregistreerd als genezen, verbeterd of ontslagen.

Drie (7%) patiënten stierven, bij 10 (24%) trad klinische verslechtering op en 17 (40%) patiënten bereikten de status van stervende (bijna dood en terminale klinische achteruitgang). Er wordt verwacht dat als al deze patiënten tot 6 maanden gevolgd zouden worden, ze bijna allemaal overleden zouden zijn. De primaire effectiviteitsanalyse toonde aan dat de gezondheidsuitkomsten in het met suramine behandelde cohort statistisch significant beter waren dan die in het natuurlijke cohort.

Volgens de definitie van het primaire eindpunt was het percentage patiënten in de met suramine behandelde groep dat in leven was en niet voldeed aan ondersteunende beschrijvende criteria van overlijden, klinische verslechtering of stervende status 92% versus 50% in het "natural history"-cohort. De geschatte proportie (95% CI) was 0,442 (0,277, 0,600).

De tweezijdige p-waarde voor de Fisher's exact test was < 0,001.