Oncternal Therapeutics, Inc. heeft tijdens een mondelinge presentatie op de American Society of Hematology (ASH) 2022 Annual Meeting bijgewerkte tussentijdse klinische gegevens aangekondigd van de lopende fase 1/2-studie CIRM-0001. In de studie wordt zilovertamab, een onderzoekend anti-ROR1 monoklonaal antilichaam, geëvalueerd in combinatie met ibrutinib bij patiënten met mantelcellymfoom (MCL), chronische lymfocytaire leukemie (CLL) en in een recent geopend cohort voor patiënten met marginaal zone lymfoom (MZL). De klinische studie wordt uitgevoerd in samenwerking met de University of California San Diego (UC San Diego) en wordt gedeeltelijk gefinancierd door het California Institute for Regenerative Medicine (CIRM).

De bijgewerkte tussentijdse gegevens die werden gepresenteerd tijdens een mondelinge presentatie op de ASH 2022-bijeenkomst omvatten 33 patiënten met recidief/refractair (R/R) MCL die werden ingeschreven in de dose-finding en dose-expansion cohorten van Study CIRM-0001 (Part 1 + Part 2), waarvan er 28 evalueerbaar waren voor werkzaamheid per de data cut-off datum van 11 oktober 2022. Patiënten hadden hoge risicofactoren en waren zwaar voorbehandeld bij aanvang van de studie, waarbij 52% een hoge Ki-67 proliferatie-index had (=30%), 47% p53-mutaties of deleties in chromosoom 17p (del(17p)), en 46% een intermediaire of hoge sMIPI-prognostische score. Het objectieve responspercentage (ORR) was 89% (25 van 28 evalueerbare patiënten) en omvatte recent ingeschreven patiënten.

De complete respons (CR) bedroeg 43% (12 van de 28 evalueerbare patiënten) na 26 maanden en was al 18% (5 van de 28 evalueerbare patiënten) na 3 maanden. Historische gegevens gepubliceerd voor single agent ibrutinib voor 370 patiënten met R/R MCL uit drie klinische studies toonden een ORR van 66%, CR-percentage van 20% en mediane PFS van 12,8 maanden (Rule 2017, British Journal of Haematology). Het percentage gedeeltelijke respons (PR) was 46% (13 van 28 evalueerbare patiënten), en het percentage stabiele ziekte (SD) was 4% (1 van 28 evalueerbare patiënten), voor een totaal klinisch voordeelpercentage (CR, PR en SD) van 93%.

De mediane PFS werd niet bereikt na een mediane follow-up van 19,5 maanden (95% CI: 19,4, 28,5), ongeacht het aantal voorafgaande systemische therapieën. De mediane PFS was ook gunstig bij patiënten met hoogrisicokenmerken geassocieerd met ziekte die moeilijk te behandelen is met BTK-remmers: P53-mutatie/del(17p): mediane PFS niet bereikt (95% CI: 2,85, NE). Historische gegevens voor single agent ibrutinib bij 20 patiënten met p53-mutatie toonden een mediane PFS van 4,0 maanden (Regel 2019, Haematologica).

Ki-67 =30%: mediane PFS 33,2 maanden (95% CI: 2,85, NE). >1 eerdere systemische therapie: mediane PFS niet bereikt (95% CI: 4,33, NE). Vierendertig patiënten met CLL in de dose-finding en dose-confirming cohorten van deze klinische studie (deel 1 & deel 2) per de data cut-off datum van 11 oktober 2022 waren allemaal evalueerbaar voor werkzaamheid.

Patiënten hadden hoge risicofactoren, en de meeste waren zwaar voorbehandeld bij aanvang van de studie, met een mediaan van twee systemische voorafgaande therapieën (bereik 1-9). De mijlpaal PFS was 100% na 42 maanden bij patiënten met R/R CLL met p53-mutatie/del(17p) die werden behandeld met de combinatie van zilovertamab plus ibrutinib. De meest recente gegevensupdate van de ALPINE-studie bij patiënten met R/R CLL met p53-mutatie/del(17p) toonde een mijlpaal-PFS van 77,6% bij 24 maanden voor zanubrutinib monotherapie en 55,7% bij 24 maanden voor ibrutinib monotherapie (Brown 2022, ASH).

De PFS was 95% bij 24 maanden bij alle patiënten met R/R CLL die werden behandeld met de combinatie van zilovertamab plus ibrutinib. De meest recente gegevensupdate van de ALPINE-studie in R/R CLL-patiënten toonde een mijlpaal-PFS na 24 maanden van 79,5% voor zanubrutinib en 67,3% voor ibrutinib monotherapie (Brown 2022, ASH). De mediane overall survival (OS) werd niet bereikt bij 40 maanden voor patiënten met CLL met p53-mutatie/del(17p).

Er zijn ook eenendertig patiënten met CLL ingeschreven in het gerandomiseerde werkzaamheidscohort van deze klinische studie (deel 3), waarvan er 23 evalueerbaar waren voor werkzaamheid. De gegevens van dit cohort rijpen. De mediane PFS was voor geen van beide groepen bereikt op de afsluitdatum van 11 oktober 2022 na een mediane follow-up van 29 maanden.

De combinatie van zilovertamab plus ibrutinib werd op de sluitingsdatum van 11 oktober 2022 goed verdragen, met bijwerkingen die overeenkomen met of licht verbeterd zijn ten opzichte van die gemeld voor ibrutinib alleen. Er waren geen dosisbeperkende toxiciteiten en geen ernstige bijwerkingen die werden toegeschreven aan zilovertamab alleen. Atriumfibrillatie werd waargenomen bij slechts 9,4% van de patiënten en febriele neutropenie bij 1,2% van de patiënten.