Venatorx Pharmaceuticals (Venatorx) en Melinta Therapeutics (Melinta) hebben aangekondigd dat de U.S. Food and Drug Administration (FDA) een Complete Response Letter (CRL) heeft uitgegeven met betrekking tot de New Drug Application (NDA) voor cefepime-taniborbactam, een bèta-lactam/bèta-lactamaseremmer (BL/BLI) combinatieantibioticum dat wordt beoordeeld als een mogelijke behandeling voor volwassen patiënten met gecompliceerde urineweginfecties (cUTI), waaronder acute pyelonefritis veroorzaakt door vatbare gramnegatieve micro-organismen. Het CRL identificeerde geen problemen met de klinische veiligheid of werkzaamheid in de NDA, en de FDA verzocht niet om nieuwe klinische onderzoeken ter ondersteuning van de goedkeuring van cefepime- Taniborbactam. De FDA verzocht om aanvullende chemie, productie en controles (CMC) en gerelateerde gegevens over het geneesmiddel, de testmethoden en het productieproces. Taniborbactam is een beta-lactamaseremmer ("BLI") die, in combinatie met cefepime, wordt onderzocht als een potentiële behandelingsoptie voor patiënten met ernstige bacteriële infecties veroorzaakt door antibioticaresistente gramnegatieve bacteriën, met name Extended Spectrum Beta-lactamase (ESBL)-expressie Enterobacterales, carbapenem-resistente Enterobacterales (CRE), en multidrug-resistente (MDR) Pseudomonas aeruginosa (MDR-PA), waaronder carbapenem-resistente P. aeruginosa (CRPA) kan omvatten.

Cefepime-tanibiborbactam heeft van de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) de kwalificatie Qualified Infectious Disease Product (QIDP) en Fast Track gekregen. De Fast Track-aanwijzing is bedoeld om de ontwikkeling te vergemakkelijken en de beoordeling te versnellen van geneesmiddelen voor de behandeling van ernstige aandoeningen waarvoor onvoldoende behandelingsmogelijkheden bestaan. De aanwijzing als QIDP biedt bepaalde stimulansen voor de ontwikkeling van nieuwe antibiotica, waaronder prioriteitstoetsing en een verlenging van de regelgevende exclusiviteit met vijf jaar.

QIDP werd toegestaan onder de Generating Antibiotic Incentives Now (GAIN) Act van 2012, als onderdeel van de FDA Safety and Innovation Act, om de urgentie van de ontwikkeling van nieuwe antibiotica te onderstrepen. In een recent rapport over AMR meldde de U.S. Centers for Disease Control and Prevention (CDC) dat het aantal resistente bacteriële pathogenen in de V.S. aanzienlijk is toegenomen, waaronder de pathogenen die vaak cUTI, pyelonefritis en bacteriëmie veroorzaken. De CDC vermeldde ook dat er jaarlijks meer dan 2,8 miljoen AMR-infecties zijn in de VS, die rechtstreeks verband houden met meer dan 35.000 sterfgevallen.

Tussen 2014 en 2019 werd bij een analyse van Amerikaanse UTI-patiënten vastgesteld dat 4,4% van de gevallen carbapenemresistent (CR) was en 24,5% van de Amerikaanse UTI-patiënten bacteriëmie had, waarbij 1,7% van de gevallen werd veroorzaakt door een CR pathogeen. Patiënten met CR-infecties hadden een significant langere verblijfsduur in het ziekenhuis (LOS), werden minder vaak naar huis ontslagen, hadden een hoger percentage heropnames en hadden hogere LOS-gerelateerde kosten dan patiënten met carbapenem-gevoelige infecties. Bovendien hadden patiënten met bacteriëmie (urosepsis) door CR-pathogenen een significant hoger sterftecijfer dan patiënten met carbapenem-gevoelige pathogenen.

Gramnegatieve bacteriën hebben meerdere AMR-mechanismen die zich blijven aanpassen in reactie op het toenemende gebruik van antibiotica. Carbapenems zijn breedspectrumantibiotica die op grote schaal zijn gebruikt voor de behandeling van infecties veroorzaakt door meervoudig resistente gramnegatieve bacteriën, waaronder Enterobacterales. Door het toegenomen wereldwijde gebruik van carbapenems zijn er CRE's ontstaan, die beperkte behandelingsmogelijkheden hebben en geassocieerd worden met een verhoogde morbiditeit en mortaliteit.

Resistentie tegen carbapenems bij Enterobacterales wordt voornamelijk bereikt door de productie van carbapenemasen, dat zijn enzymen die carbapenemantibiotica en de meeste andere bèta-lactamines kunnen hydrolyseren en in twee verschillende families kunnen worden onderverdeeld: serine-bèta-lactamasen en metallo-bèta-lactamasen (MBL's). Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC), een klasse-A serine-bèta-lactamase, is een van de meest voorkomende carbapenemases, en New Delhi MBL (NDM) en Verona Integron-encoded MBL (VIM) zijn veel voorkomende varianten van MBL's die geïdentificeerd zijn in gramnegatieve infecties veroorzaakt door Enterobacterales en P. aeruginosa. Volgens een surveillancestudie van het IHMA in 2018-2019 en een surveillancestudie van het JMI in de VS uit 2021 waren MBL's wereldwijd het meest geïdentificeerde carbapenemresistentiemechanisme onder Enterobacterales-isolaten, met ~16 tot 18% van de Amerikaanse CRE-isolaten die MBL's droegen.

Hoewel CRPA in sommige regio's ook toeneemt door de opkomst van MBL's, vormt MDR-PA, dat resistentie tegen carbapenems kan vertonen, een steeds grotere uitdaging voor clinici en hun patiënten in de VS en wereldwijd vanwege de schaarste aan behandelingsopties voor deze voornamelijk ziekenhuisgeassocieerde ziekteverwekker. Vooral buiten de VS kan CRPA drager zijn van carbapenemasen, waaronder MBL's (d.w.z. VIM); niet-carbapenemase resistentiemechanismen (d.w.z. effluxpompen, porinen) dragen echter ook bij aan de groeiende wereldwijde resistentie van MDR-PA en CRPA. Als AMR-infecties op dit pad blijven doorgaan, zullen tegen 2050 naar schatting 10 miljoen mensen per jaar sterven aan resistente infecties, een aantal dat het verwachte jaarlijkse aantal sterfgevallen (8,2 miljoen) veroorzaakt door kanker overtreft, en de cumulatieve kosten voor de wereldeconomie kunnen oplopen tot 100 biljoen dollar.

In de VS lopen de schattingen op tot $20 miljard aan extra directe kosten voor de gezondheidszorg, met nog eens $35 miljard aan productiviteitsverlies.[7] Tegen 2050 loopt de wereld het risico om tot 3,8% van haar jaarlijkse bruto binnenlands product te verliezen, met een jaarlijks tekort tot $3,4 biljoen tegen 2030, een cijfer dat vergelijkbaar is met de verliezen die toe te schrijven zijn aan de wereldwijde financiële crisis van 2008. Voor patiënten die niet reageren op de huidige behandeling zijn nieuwe antibioticatherapieën nodig om AMR te bestrijden. Gecompliceerde UTI's, waaronder pyelonefritis, worden gedefinieerd als urineweginfecties die vanuit de blaas opstijgen en gepaard gaan met lokale en systemische tekenen en symptomen, waaronder koorts, koude rillingen, malaise, pijn in de flank, rugpijn en/of pijn of gevoeligheid in de costovertebrale hoek, die meestal optreden in aanwezigheid van een functionele of anatomische afwijking van de urinewegen of in aanwezigheid van katheterisatie. Bacteriëmie kan secundair ontstaan aan infecties zoals cUTI en kan leiden tot een aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit.

[1] Jaarlijks wordt in de V.S. geschat dat meer dan 3 miljoen cUTI-patiënten gediagnosticeerd zullen worden en antibioticatherapie nodig zullen hebben, wat leidt tot meer dan $6 miljard aan jaarlijkse 30-dagen kosten.