Medicenna Therapeutics Corp. kondigde de presentatie aan van gegevens van twee preklinische programma's die de anti-tumoractiviteit aantonen van de anti-PD1-IL-2 (ook bekend als MDNA223) BiSKIT (Bi-functional SuperKines for ImmunoTherapy) en langwerkende IL-4/IL-13 superantagonist van de onderneming (ook bekend als MDNA413). De gegevens zijn te zien in twee afzonderlijke posterpresentaties op de 10e jaarlijkse bijeenkomst van de International Cytokine & Interferon Society (Cytokines 2022), die zowel virtueel als persoonlijk plaatsvindt in het Hilton Waikoloa Village, op Big Island, Hawaï.

Poster P110 bevat preklinische gegevens van in vitro en in vivo studies van MDNA223, een volgende generatie BiSKIT bestaande uit een anti-PD1 antilichaam gekoppeld aan een IL-2 super-agonist (MDNA109FEAA). Anti-PD1 geneesmiddelen, zoals Keytruda® (pembrolizumab), zijn goedgekeurd voor een aantal kankerindicaties. In vitro gegevens die tijdens de bijeenkomst werden gepresenteerd, toonden aan dat de werkzaamheid van MDNA223 tegen het PD1/PDL1-controlepunt vergelijkbaar was met die van een controle anti-PD1-antilichaam, terwijl het een verhoogde affiniteit vertoonde voor IL-2-receptor bèta (IL-2Rß) en geen binding met IL-2-receptor alfa (IL-2Ra).

Deze verbeterde IL-2Rß-selectiviteit resulteerde in krachtige en preferentiële stimulatie van CD8+ T-cellen tegen kanker boven pro-tumor Treg-cellen. In vivo gegevens bij muizen toonden aan dat MDNA223 een langdurige farmacodynamische respons vertoonde die langer duurde dan de farmacokinetische blootstelling. Bovendien toonde het murine surrogaat van MDNA223 een superieure werkzaamheid in vergelijking met gelijktijdige toediening van anti-PD1 en langwerkend MDNA109FEAA in muriene modellen van darm-, huid- en borstkanker.

Deze gegevens tonen de therapeutische synergie aan die voortvloeit uit het vermogen van de BiSKIT om tegelijkertijd PD1 en de IL-2 receptor op dezelfde immuuncellen aan te pakken (cis-bindende aanpak). Poster P69 bevat preklinische gegevens van in vitro en in vivo studies van Fc-MDNA413, een nieuwe, langwerkende IL-4/IL-13 Superkine. Fc-MDNA413 is ontworpen om de immunosuppressieve tumormicro-omgevingen (TME's) van immunologisch “koude” tumoren om te keren door selectief te binden aan de IL-13 receptor alpha-1 (IL-13Ra1) met hoge affiniteit en het blokkeren van signalering via de type II IL-4 receptor (IL-4Ra/IL-13Ra1) die tot expressie komt op tumorgeassocieerde macrofagen (TAM's) en myeloïde afgeleide onderdrukkingscellen (MDSC's).

Het bestaat uit een IL-4/IL-13 superantagonist die met het Fc-domein is versmolten voor verlenging van de halfwaardetijd. Uit gegevens die werden gepresenteerd op Cytokines 2022 bleek dat Fc-MDNA413 de pathways blokkeert die M2a TAM's en MDSC's aanzetten tot het bevorderen van kankergroei en toonde het potentieel ervan aan voor de behandeling van koude tumoren. In vitro analyses toonden aan dat de Superkine 300 keer selectiever is voor IL-13Ra1 dan IL-13Ra2 (een decoy-receptor) in vergelijking met een fusie-eiwit bestaande uit een Fc-domein gekoppeld aan wild type IL-13.

Dit superieure bindingsprofiel stelde Fc-MDNA413 in staat IL-4/IL-13 gemedieerde functies krachtig te remmen, zoals gemeten door pSTAT6-signalering, TF-1-celproliferatie en M2a-polarisatie van macrofagen. In studies bij muizen toonde Fc-MDNA413 een duurzame blootstelling aan serum bij een goed verdragen dosis en remde tumorgroei als enkelvoudig middel in melanoom- en darmkankermodellen. Bovendien werkte Fc-MDNA413 synergetisch met een IL-2 agonist in een melanoommodel bij de muis, wat de voordelen benadrukt van het gezamenlijk richten van suppressieve en effector-immuuncellen binnen een anders koud TME.