Hepion Pharmaceuticals, Inc. kondigt positieve resultaten aan van de onlangs voltooide Fase 2 klinische studie ALTITUDE-NASH. ALTITUDE-NASH voldeed aan het primaire eindpunt door een verbeterde fysiologische leverfunctie aan te tonen en werd goed verdragen na vier maanden behandeling bij proefpersonen met fibrose in stadium 3 of hoger op basis van de AGILE 3+-criteria. Aan alle bijkomende secundaire eindpunten werd ook voldaan, waaronder verlagingen van de biomarkers voor leverschade, alanine- en aspartaattransaminasen; en meerdere fibrose-geassocieerde biomarkers, waaronder ProC3 (procollageen 3 C-terminal peptide), PIIINP (procollageen 3 N-terminal peptide), TIMP1 (tissue inhibitor of metalloproteinase-1), hyaluronzuur, en verbeterde leverfibrose (ELF) scores (samenstelling van PIIINP, TIMP1, en hyaluronzuur).

Deze waarnemingen bouwen voort op soortgelijke bevindingen uit een kortere Fase 2a studie en versterken het directe antifibrotische werkingsmechanisme van rencofilstat en vergroten het vertrouwen in reductie van fibrose in de lopende Fase 2b ASCEND-NASH gepaarde biopsie studie van Hepion. Primair eindpunt: Vier maten van leverfunctiestoornissen zijn significant verbeterd ten opzichte van de uitgangswaarde na vier maanden behandeling met Rencofilstat 225 mg: De HepQuant SHUNT-test werd in dit onderzoek gebruikt onder een door de Amerikaanse Food and Drug Administration (oFDAo) afgegeven Investigational Device Exemption (IDE). De SHUNT-test is een minimaal invasieve test die veranderingen in de mate van leverfunctiestoornis volgt en werd gebruikt om vier belangrijke maten te bepalen: HepQuant DSIo (Disease Severity Index) score, die voornamelijk de hepatocytenfunctie weergeeft; SHUNT, die de impact van micro-architecturele veranderingen, zoals fibrose, op de bloedstroom door de lever weergeeft; HepQuant HRo (Hepatic Reserve); en RISK ACE, die het jaarlijkse risico weergeeft dat een patiënt een ongunstig klinisch resultaat ontwikkelt.

Rencofilstat voldeed aan het primaire eindpunt en verlaagde de gemiddelde DSI-score in alle doses, waarbij behandeling met rencofilstat 225 mg gedurende 4 maanden resulteerde in statistisch significante dalingen in DSI (gemiddelde ? = -1,62 eenheden; p < 0,05), SHUNT% (gemiddelde ? = -2,8%; p < 0,05), HR% (gemiddelde ?

= 3,9%; p < 0,01), en RISK ACE (gemiddeld ? = -1,2 voorvallen per 100 patiëntjaren; p < 0,001) vergeleken met de uitgangswaarde; en 61% van de proefpersonen in de 225 mg rencofilstat-arm had een DSI-verbetering van >2,0 punten (p < 0,05). In het onderzoek van HepQuant worden verbeteringen ten opzichte van de uitgangswaarde, vooral bij hoge DSI-scores die met 2,0 punten of meer afnemen, in verband gebracht met klinisch significante verlagingen van het risico op levergerelateerde complicaties, waaronder slokdarmvarices en encefalopathie.

Om het potentieel van rencofilstat voor patiënten met de meest gevorderde functiebeperking en het grootste risico op ziekteprogressie te onderzoeken, werd een analyse uitgevoerd op de 34 proefpersonen met DSI>17 of SHUNT%>25, aangezien uit onderzoek blijkt dat deze proefpersonen een hoog risico lopen op levercomplicaties (tabel 2). In deze subgroep werden, onafhankelijk van de rencofilstatdosis, opnieuw statistisch significante dalingen op dag 120 ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen voor DSI-score (gemiddelde ? = -1,30 eenheden; p < 0,05), SHUNT% (gemiddelde ?

= -3,4%; p < 0,01), HR% (gemiddeld ? = 2,9%; p < 0,05), en RISK ACE (gemiddeld ? = -1,6 voorvallen per 100 patiëntjaren; p < 0,01).

De grote vermindering van SHUNT% suggereert verlichting van micro-architecturele defecten zoals verwacht van een antifibrotisch middel en suggereert dat rencofilstat mogelijk het meest effectief is bij patiënten met ernstigere leveraandoeningen. Meerdere biomarkers met betrekking tot fibrose verbeterden na vier maanden behandeling met rencofilstat: ProC3, PIIINP, TIMP1 en hyaluronzuur. ELF-scores werden eveneens verbeterd door rencofilstat.

Robuuste verminderingen in ALT en AST werden ook waargenomen met alle doses rencofilstat, met de grootste verminderingen in de 225 mg rencofilstat-doseringsarm. Incrementele dosis-respons patronen werden waargenomen voor de meeste biomarkers, en in alle gevallen kwamen de grootste verminderingen ten opzichte van de uitgangswaarde voor elk van de biomarkers voor in de 225 mg rencofilstat groep. Aanvullende analyses werden uitgevoerd op ongeveer een derde van de proefpersonen met een verhoogd ProC3 bij aanvang, dat de vorming van type III-collageen meet en zowel de ernst als de activiteit van de ziekte aangeeft.

Omdat Pro-C3 een maat is voor collageensplitsing tijdens actieve fibrinogenese, vertegenwoordigen proefpersonen met hoge ProC3-niveaus een NASH-populatie met een actievere ziekte, en dus een belangrijke doelpopulatie voor veel kandidaat-geneesmiddelen voor NASH. In ALTITUDE-NASH werd de grootste omvang van de effecten waargenomen met 225 mg rencofilstat (Tabel 4), en de meest frequente dosisafhankelijkheid werd waargenomen bij proefpersonen met baseline ProC3>37,5 ng/ml (Roche, Elecsys). Rencofilstat 225 mg, en vaak de dosis van 150 mg, leidde tot grotere verbeteringen dan met 75 mg rencofilstat voor alle NASH-biomarkers in deze hoogrisicopopopulatie en in de gehele onderzoekspopulatie.

Primaire eindpunten voor veiligheid en verdraagbaarheid gehaald met geen ernstige bijwerkingen toegeschreven aan rencofilstat: Van de 70 proefpersonen die aan het onderzoek deelnamen, voltooiden 67 alle onderzoeksprocedures, waaronder 120 dagen orale toediening van rencofilstat met een routine veiligheidsfollow-up van 14 dagen. Rencofilstat werd goed verdragen en er werden geen trends in bijwerkingen of veiligheidssignalen vastgesteld. Er werden tijdens het onderzoek geen sterfgevallen of leverdecompensaties geregistreerd, en er deden zich in totaal vijf ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) voor, waarvan er vier geen verband hielden met het studiegeneesmiddel (COVID-19, hoofdpijn, fibula fractuur, COPD) en één SAE (acute pancreatitis biliary) die werd geclassificeerd als mogelijk verband houdend met het studiegeneesmiddel bij een proefpersoon bij wie een pancreatische steen werd gediagnosticeerd als de waarschijnlijke oorzaak van de pancreatitis.

Andere veiligheidsonderzoeken, EKG's en lichamelijke onderzoeken brachten in de loop van het onderzoek geen veiligheidssignalen of problemen aan het licht. Opzet en doelstellingen van de studie: ALTITUDE-NASH werd ontworpen als een fase 2, multi-center, gerandomiseerde, open-label studie. F3 NASH proefpersonen werden geïdentificeerd door een AGILE 3+ screening score van =0,53 of een historische biopsie verkregen binnen de voorafgaande 6 maanden.

De AGILE 3+ score wordt berekend aan de hand van de FibroScan fibrosisscore, laboratoriumwaarden (AST, ALT, bloedplaatjes) en klinische parameters (leeftijd, geslacht, diabetesstatus). De proefpersonen werden gerandomiseerd naar een van de drie rencofilstat-behandelingsgroepen die gedurende 4 maanden eenmaal daags 75 mg, 150 mg of 225 mg zachte gelatinecapsules kregen. De HepQuant Shunt-test werd uitgevoerd op de basislijn, dag 60 en dag 120 van de behandeling, naast serumanalyses voor veiligheids- en werkzaamheidsmarkers bij elk studiebezoek.

Vanwege de relatief korte duur van de behandeling werden geen leverbiopten of andere metingen van structurele extracellulaire matrixveranderingen verzameld.