Geron Corporation kondigde positieve topresultaten aan van zijn IMerge fase 3 klinische studie die de eerste telomeraseremmer van het bedrijf, imetelstat, evalueert bij patiënten met myelodysplastische syndromen (MDS) met een lager risico die hervallen zijn, refractair zijn of niet in aanmerking komen voor erytropoëse stimulerende middelen (ESA's). De studie behaalde het primaire eindpunt van 8 weken TI en een belangrijk secundair eindpunt van 24 weken TI, en toonde een zeer statistisch significant en klinisch betekenisvol voordeel van imetelstat versus placebo, zonder nieuwe veiligheidssignalen en veiligheidsresultaten die consistent zijn met eerdere klinische studies met imetelstat. Samenvatting van de belangrijkste resultaten: Primair eindpunt 8 weken TI en belangrijk secundair eindpunt 24 weken TI gehaald met statistische significantie en betekenisvolle klinische verbeteringen.

Significante en duurzame transfusieonafhankelijkheid bereikt met imetelstat versus placebo. IMerge fase 3 is een dubbelblinde, 2:1 gerandomiseerde, placebogecontroleerde klinische studie om imetelstat te evalueren bij patiënten met IPSS Laag of Intermediair-1 risico (lager risico) transfusieafhankelijke MDS die recidiveerden na, refractair waren voor of niet in aanmerking kwamen voor ESA-behandeling, geen eerdere behandeling hadden gekregen met een hypomethylerend middel (HMA) of lenalidomide en niet-del(5q) waren. De onderstaande tabel geeft een samenvatting van de top-line effectiviteitsresultaten van de primaire analyse van gegevens van IMerge Fase 3, die een zeer statistisch significant en klinisch betekenisvol verschil lieten zien tussen imetelstat en de placebo vergelijkingsarm voor het primaire eindpunt van 8 weken TI en het belangrijkste secundaire eindpunt van 24 weken TI.

Met een cut-off van de klinische gegevens in oktober 2022 was de mediane studietijd en de mediane behandelingstijd voor patiënten met imetelstat respectievelijk ongeveer 20 maanden en 8 maanden, en ongeveer 18 maanden en 7 maanden voor placebo. Zeer statistisch significante (p < 0,001; hazard ratio 0,23) duurzame transfusieonafhankelijkheid voor 8-weekse TI-responders werd bereikt met een mediane TI-duur die een jaar benaderde voor imetelstat, vergeleken met ongeveer 13 weken voor placebo, op basis van Kaplan-Meier-schattingen. De mediane duur van de TI was ongeveer 1,5 jaar (80 weken) voor imetelstat 24 weken TI-responders.

Stijging van hemoglobinespiegels, vermindering van RBC-transfusies en hematologische verbetering-erytroïde (HI-E). De gemiddelde hemoglobinespiegel bij imetelstat-patiënten steeg aanzienlijk (p < 0,001) in vergelijking met placebopatiënten. Voor patiënten die 8 weken TI bereikten, was de mediane stijging van het hemoglobinegehalte 3,6 g/dL voor imetelstat en 0,8 g/dL voor placebo.

Imetelstat-patiënten ondervonden ook een statistisch significante (p=0,042) en klinisch betekenisvolle gemiddelde vermindering van het aantal RBC-transfusie-eenheden in vergelijking met placebo. Een zeer statistisch significant (p < 0,001) HI-E percentage werd bereikt voor imetelstat (42,4%) versus placebo (13,3%) met behulp van de IWG 2018 criteria voor HI-E. Het oorspronkelijke IMerge-protocol werd afgerond in 2015, en bij toepassing van de toen geldende IWG 2006 HI-E-criteria was het verschil tussen de imetelstat- en placebopatiënten niet statistisch significant (p=0,112). De huidige IWG 2018 HI-E criteria leggen meer nadruk op duurzaamheid door respons te meten gedurende >16 weken, in plaats van >8 weken zoals gespecificeerd door de IWG 2006 criteria.

Klinisch en moleculair bewijs ter ondersteuning van het potentieel voor MDS-ziektemodificatie met imetelstat. Klinisch en moleculair bewijs ter ondersteuning van het potentieel voor MDS ziektemodificatie met imetelstat omvatte een mediane TI duur van een jaar voor imetelstat 8 weken TI responders, een mediane stijging van 3,6 g/dL in hemoglobine niveaus bij diezelfde patiënten en >50% variant allel frequentie dalingen in SF3B1, TET2, DNMT3A en ASXL1 mutaties. De in IMerge fase 3 waargenomen TEAE's (treatment emergent adverse events) waren consistent met het bekende veiligheidsprofiel van imetelstat uit eerdere klinische studies en er werden geen nieuwe veiligheidssignalen gevonden.

Het totale percentage stopzettingen van de behandeling was consistent tussen de imetelstat- en placebogroepen (respectievelijk 77,1% vs. 76,3%). Het percentage stopzettingen van de behandeling wegens gebrek aan werkzaamheid was hoger voor de placebogroep (42,4%) versus imetelstat (23,7%), en lager voor bijwerkingen tussen de placebogroep en de imetelstatgroep (0,0% versus 16,1%, respectievelijk).

16,1%, respectievelijk). De meest voorkomende niet-hematologische TEAE's (=10%) in de imetelstat-groep waren asthenie, COVID-19, perifeer oedeem, hoofdpijn, diarree en alanine aminotransferaseverhoging. Leverfunctietestverhogingen van graad 3 die in het onderzoek werden gemeld, waren van voorbijgaande aard en konden worden omgezet in graad 2 of lager; er werden geen gevallen van levertestverhogingen waargenomen die overeenkwamen met de wet van Hy of door geneesmiddelen veroorzaakte leverschade.

De meest voorkomende hematologische TEAE's waren graad 3/4 trombocytopenie (61,9% imetelstat versus 8,5% placebo) en neutropenie (67,8% imetelstat versus 3,4% placebo).

Klinische gevolgen van cytopenieën, zoals >Grade 3 bloedingen, infecties en febriele neutropenie, waren vergelijkbaar tussen de imetelstat- en placebogroepen. Bovendien was de mediane duur voor imetelstat korter voor trombocytopenie (1,4 weken voor imetelstat versus 2,0 weken voor placebo) en voor neutropenie (1,9 weken voor imetelstat versus 2,2 weken voor placebo).

2,2 weken voor placebo). Bovendien was de oplossing van graad 3/4 cytopenieën tot graad 2 of lager bij laboratoriumbeoordeling binnen vier weken hoger voor imetelstat, zowel voor trombocytopenie (86,3% voor imetelstat versus 44,4% voor placebo) als voor neutropenie (81,0% voor imetelstat versus 50,0% voor placebo).

50,0% voor placebo). Geplande volgende stappen: In het licht van de positieve top-line resultaten van IMerge Fase 3, gecombineerd met gegevens uit eerdere klinische studies, is het bedrijf van plan om medio 2023 een NDA in de VS en in de tweede helft van 2023 een Marketing Authorization Application (MAA) in de EU in te dienen. Met de Fast Track-aanwijzing voor imetelstat van de U.S. Food and Drug Administration voor de behandeling van volwassen patiënten met transfusieafhankelijke anemie als gevolg van MDS met laag of intermediair-1 risico dat niet geassocieerd is met del(5q) en die refractair of resistent zijn voor een ESA, werd een verzoek tot rollende indiening van de NDA ingediend en toegekend.

Geron is ook van plan om later dit jaar op medische bijeenkomsten aanvullende gegevens van IMerge Fase 3 te presenteren, waaronder gegevens met betrekking tot mogelijke correlaties van afname van mutatielast en abnormale cytogenetische klonen met klinische respons, door patiënten gerapporteerde resultaten, hTERT- en telomeraseactiviteit biomarkergegevens en voortgezette follow-up van de duurzaamheid van transfusieonafhankelijkheid, die een indicatie kunnen zijn van het potentieel voor ziektemodificatie met imetelstat. Geron bereidt zich voor op een verwachte commerciële lancering van imetelstat bij MDS met een lager risico in de eerste helft van 2024 in de VS en tegen het einde van 2024 in de EU, ervan uitgaande dat de regelgevende goedkeuringen worden verleend.