Pfizer Inc. en Genmab A/S kondigen aan dat de U.S. Food and Drug Administration (FDA) de supplemental Biologics License Application (sBLA) heeft geaccepteerd, die tot doel heeft de versnelde goedkeuring van TIVDAK® (tisotumab vedotin-tftv) om te zetten in volledige goedkeuring, voor de behandeling van patiënten met terugkerende of uitgezaaide baarmoederhalskanker met ziekteprogressie op of na eerstelijnsbehandeling. De aanvraag heeft Priority Review gekregen met een Prescription Drug User Fee Act (PDUFA)-streefdatum van 9 mei 2024. De sBLA wordt ondersteund door werkzaamheids- en veiligheidsgegevens van de wereldwijde, gerandomiseerde, Fase 3 innovaTV 301-studie (NCT04697628), waarin TIVDAK een superieure algehele overleving (OS), progressievrije overleving (PFS) en bevestigde objectieve respons (ORR) liet zien, zoals beoordeeld door de onderzoeker, bij patiënten met eerder behandelde terugkerende of gemetastaseerde baarmoederhalskanker in vergelijking met chemotherapie.

Het veiligheidsprofiel van TIVDAK in innovaTV 301 was consistent met het bekende veiligheidsprofiel zoals gepresenteerd in de Amerikaanse voorschrijfinformatie. In oktober 2023 werden de resultaten van de innovaTV 301 studie gepresenteerd tijdens een Presidentieel Symposium op het congres van de European Society of Medical Oncology (ESMO). De Amerikaanse voorschrijfinformatie voor TIVDAK bevat een VOORSCHRIFT voor oogtoxiciteit en de volgende waarschuwingen en voorzorgen: perifere neuropathie, bloeding, pneumonitis, ernstige cutane bijwerkingen en embryofoetale toxiciteit.

Zie hieronder voor aanvullende belangrijke veiligheidsinformatie. TIVDAK kreeg in september 2021 versnelde goedkeuring in de VS van de FDA. De versnelde goedkeuring is gebaseerd op de tumorrespons en de duurzaamheid van de respons van de innovaTV 204 pivotal fase 2 klinische studie met één arm waarin TIVDAK als monotherapie werd geëvalueerd bij patiënten met eerder behandelde terugkerende of uitgezaaide baarmoederhalskanker.

De gegevens van innovaTV 301 zullen gebruikt worden om wereldwijde registraties te ondersteunen. De innovaTV 301-studie (NCT04697628) is een wereldwijde, 1:1 gerandomiseerde, open-label fase 3-studie waarin (tisotumab vedotin-tftv) wordt geëvalueerd versus chemotherapie naar keuze van de onderzoeker (topotecan, vinorelbine, gemcitabine, irinotecan of pemetrexed) in 502 gerandomiseerde patiënten met terugkerende of uitgezaaide baarmoederhalskanker die één of twee eerdere systemische behandelingen in de terugkerende of uitgezaaide setting kregen. Patiënten met terugkerende of uitgezaaide baarmoederhalskanker met plaveiselcel-, adenocarcinoom- of adenosquameuze histologie en ziekteprogressie tijdens of na behandeling met een chemotherapiedoublet +/- bevacizumab en een anti-PD-(L)1-agent (indien in aanmerking) zijn geïncludeerd.

Het primaire eindpunt is algehele overleving. De belangrijkste secundaire uitkomsten zijn progressievrije overleving, bevestigd objectief responspercentage, tijd tot respons en duur van respons, zoals beoordeeld door de onderzoeker, evenals uitkomsten op het gebied van veiligheid en kwaliteit van leven. Het onderzoek werd uitgevoerd door Seagen, onlangs overgenomen door Pfizer, in samenwerking met Genmab, het European Network of Gynaecological Oncological Trial Groups (ENGOT, onderzoeknummer ENGOT cx-12) en de Gynecologic Oncology Group (GOG) Foundation (onderzoeknummer GOG 3057), evenals andere wereldwijde coöperatieve gynaecologische oncologiegroepen.

TIVDAK® (tisotumab vedotin-tftv) is een antilichaam-drug-conjugaat (ADC) dat bestaat uit Genmab's menselijke monoklonale antilichaam gericht tegen weefselfactor (TF) en Pfizer's ADC-technologie die gebruikmaakt van een protease-cleavable linker die de microtubule-ontregelende stof monomethyl auristatine E (MMAE) covalent aan het antilichaam bindt. Bepaling van TF-expressie is niet nodig. Niet-klinische gegevens suggereren dat de antikankeractiviteit van tisotumab vedotin-tftv te wijten is aan de binding van de ADC aan TF-expresserende kankercellen, gevolgd door internalisatie van het ADC-TF-complex en het vrijkomen van MMAE via proteolytische splitsing.

MMAE verstoort het microtubulennetwerk van actief delende cellen, wat leidt tot celcyclusstilstand en apoptotische celdood. In vitro medieert tisotumab vedotin-tftv ook antilichaamafhankelijke cellulaire fagocytose en antilichaamafhankelijke cellulaire cytotoxiciteit. TIVDAK is in de VS geïndiceerd voor de behandeling van volwassen patiënten met terugkerende of uitgezaaide baarmoederhalskanker met ziekteprogressie op of na chemotherapie.

Deze indicatie is goedgekeurd onder versnelde goedkeuring op basis van het tumorresponspercentage en de duurzaamheid van de respons. Verdere goedkeuring voor deze indicatie kan afhankelijk zijn van verificatie en beschrijving van klinisch voordeel in bevestigende studies. TIVDAK veroorzaakte veranderingen in het hoornvliesepitheel en bindvlies wat resulteerde in veranderingen in het gezichtsvermogen, waaronder ernstig gezichtsverlies, en hoornvliesulceratie.

Voer een oogheelkundig onderzoek uit bij de uitgangswaarde, voorafgaand aan elke dosis en indien klinisch geïndiceerd. Houd u aan premedicatie en de vereiste oogzorg voor, tijdens en na de infusie. Treuzel met TIVDAK tot verbetering en hervat, verlaag de dosis of stop definitief, afhankelijk van de ernst van de aandoening.

Waarschuwingen en voorzorgsmaatregelen: Oculaire bijwerkingen traden op bij 60% van de patiënten met baarmoederhalskanker die in klinische onderzoeken met TIVDAK werden behandeld. De meest voorkomende waren conjunctivale bijwerkingen (40%), droge ogen (29%), hoornvliesbijwerkingen (21%) en blefaritis (8%). Graad 3 oculaire bijwerkingen traden op bij 3,8% van de patiënten, waaronder ernstige ulceratieve keratitis bij 3,2% van de patiënten.

Bij één patiënt trad ulceratieve keratitis met perforatie op, waarvoor hoornvliestransplantatie nodig was. Gevallen van symblepharon werden gemeld bij patiënten met andere tumortypes die behandeld werden met TIVDAK in de aanbevolen dosis. In innovaTV 204 trad bij 4% van de patiënten een verandering van de gezichtsscherpte op naar 20/50 of slechter, waaronder 1% van de patiënten die een verandering van de gezichtsscherpte naar 20/200 ervoeren.

Van de patiënten die een verminderde gezichtsscherpte tot 20/50 of slechter ervoeren, loste 75% op, inclusief de patiënt die een verminderde gezichtsscherpte tot 20/200 ervoer. Verwijs patiënten naar een oogzorgverlener voor een oogheelkundig onderzoek, inclusief gezichtsscherpte en spleetlamponderzoek, bij de uitgangswaarde, voorafgaand aan elke dosis en indien klinisch geïndiceerd. Houd u aan premedicatie en vereiste oogzorg om het risico op oculaire bijwerkingen te verminderen.

Verwijs patiënten onmiddellijk naar een oogzorgverlener voor nieuwe of verergerende oculaire tekenen en symptomen. De dosis inhouden, de dosis verminderen of TIVDAK definitief stopzetten op basis van de ernst van de bijwerking. Bijwerkingen: Ernstige bijwerkingen traden op bij 43% van de patiënten; de meest voorkomende (=3%) waren ileus (6%), bloeding (5%), pneumonie (4%), PN, sepsis, constipatie en pyrexie (elk 3%). Fatale bijwerkingen traden op bij 4% van de patiënten die TIVDAK kregen, waaronder septische shock, pneumonitis, plotselinge dood en orgaanfalen met meerdere systemen (elk 1%).

Bijwerkingen die leidden tot definitieve stopzetting traden op bij 13% van de patiënten die TIVDAK kregen; de meest voorkomende (=3%) waren PN (5%) en hoornvliesbijwerkingen (4%). Bijwerkingen die leidden tot dosisonderbreking traden op bij 47% van de patiënten; de meest voorkomende (=3%) waren PN (8%), conjunctivale bijwerkingen (4%) en bloeding (4%).