Dyne Therapeutics kondigt positieve eerste klinische gegevens aan van de ACHIEVE-studie bij DM1-patiënten en de DELIVER-studie bij DMD-patiënten, die de belofte van het FORCE? platform voor de ontwikkeling van geneesmiddelen voor zeldzame spierziekten

Dyne Therapeutics, Inc. kondigde positieve eerste klinische gegevens aan van haar ACHIEVE-studie met DYNE-101 bij patiënten met myotone dystrofie type 1 (DM1) en haar DELIVER-studie met DYNE-251 bij patiënten met Duchenne spierdystrofie (DMD) die in aanmerking komen voor exon 51 skipping. De initiële werkzaamheidsbeoordeling van de DYNE-101 ACHIEVE studie is gebaseerd op gegevens van 32 volwassen DM1-patiënten die werden ingeschreven in het gerandomiseerde, placebogecontroleerde multiple ascending dose (MAD) gedeelte van de studie, waaronder 6-maandelijkse gegevens van het 1,8 mg/kg (geschatte ASO-dosis) cohort (n=16) en 3-maandelijkse gegevens van het 3,4 mg/kg Q4W cohort (n=16). In elk van deze cohorten werden deelnemers gerandomiseerd om ofwel DYNE-101 (n=6) of placebo (n=4) eens in de vier weken te ontvangen of deelnemers in de herstelarm (n=6) ontvingen twee doses DYNE-101 gevolgd door placebo voor de rest van het MAD-gedeelte van de studie.

In de ACHIEVE studie toonde DYNE-101 een dosisafhankelijke splicingcorrectie en toename in spierafgifte en DMPK knockdown aan, terwijl ook functionele verbetering in myotonie werd aangetoond. De belangrijkste eerste bevindingen van ACHIEVE zijn: Spierafgifte: Toediening van 3,4 mg/kg DYNE-101 Q4W toonde een gemiddelde ASO-spierconcentratie van 21,5 ng/g na 3 maanden, terwijl toediening van 1,8 mg/kg Q4W een gemiddelde ASO-spierconcentratie van 10,0 ng/g toonde na 3 maanden. DMPK-knockdown: Evalueerbare patiënten in de 3,4 mg/kg Q4W groep hadden een gemiddelde DMPK knockdown van 40% ten opzichte van de uitgangswaarde, vergeleken met 25% bij patiënten in de 1,8 mg/kg Q4W groep na 3 maanden.

Splicing: Evalueerbare patiënten die behandeld werden met 3,4 mg/kg Q4W DYNE-101 hadden na 3 maanden een gemiddelde splicingcorrectie van 19% ten opzichte van de uitgangswaarde voor een breed panel van 22 genen, waarbij alle evalueerbare deelnemers een verbetering ondervonden. Patiënten in de 1,8 mg/kg Q4W-groep hadden na 3 maanden een gemiddelde splicingcorrectie van 13%. Functie: Patiënten die behandeld werden met 1,8 mg/kg DYNE-101 Q4W hadden een gemiddelde verbetering van 3,8 seconden in myotonie na 6 maanden, zoals gemeten door video hand opening time (vHOT).

Myotonie, dat is moeite hebben met het ontspannen van spieren, is een veelvoorkomend symptoom bij DM1-patiënten. Door patiënten gerapporteerde resultaten (PRO): Patiënten in de DYNE-101 1,8 mg/kg Q4W groep ondervonden een algemene verbetering na 6 maanden in de Myotone Dystrofie Health Index (MDHI), inclusief de subschaal vermoeidheid, wat wijst op een potentieel voordeel van DYNE-101 in het CZS. De veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens in deze eerste beoordeling van de ACHIEVE-studie zijn gebaseerd op 45 patiënten die werden ingeschreven via het 5,4 mg/kg Q8W cohort van het MAD-gedeelte.

Vanaf de afsluitdatum van de gegevens heeft DYNE-101 een gunstig veiligheidsprofiel aangetoond. De meerderheid van de behandelingsergetische bijwerkingen waren mild of matig en er zijn geen gerelateerde ernstige behandelingsergetische bijwerkingen geïdentificeerd. Bovendien was er bij geen van de deelnemers sprake van anemie als gevolg van de behandeling en werden er geen klinisch significante veranderingen waargenomen in nier- of leverparameters.

Alle deelnemers die het MAD-gedeelte van ACHIEVE hebben voltooid, hebben zich ingeschreven voor de 24 weken durende open-label extensie (OLE). De inschrijving is voltooid voor het 5,4 mg/kg Q8W cohort van de ACHIEVE studie (in totaal 48 patiënten ingeschreven), en tot op heden zijn er ongeveer 300 doses toegediend, wat dosisescalatie tot 6,8 mg/kg ondersteunt. Dyne verwacht de volgende update van klinische gegevens van de ACHIEVE-studie in de tweede helft van 2024.

De initiële beoordeling van de werkzaamheid van de DYNE-251 DELIVER studie is gebaseerd op gegevens over 6 maanden van 6 mannelijke patiënten met DMD die geschikt zijn voor exon 51 skipping en die werden ingeschreven in het 5 mg/kg (geschatte PMO-dosis) cohort van het gerandomiseerde, placebogecontroleerde MAD-gedeelte van de studie. De patiënten werden gerandomiseerd om DYNE-251 (n=4) of placebo (n=2) eenmaal per vier weken te ontvangen. Eenmaal per 4 weken toediening van DYNE-251 bereikte niveaus van dystrofine-expressie, exon-skipping en procentueel dystrofine-positieve vezels die hoger waren dan de niveaus die werden gerapporteerd in een klinische studie voor de huidige wekelijkse standaardbehandeling voor DMD exon 51, eteplirsen, na 6 maanden1 met een 24-voudig lagere totale PMO-dosis.

De belangrijkste eerste bevindingen van DELIVER zijn: Spierafgifte: DYNE-251 toonde een gemiddelde PMO-spierconcentratie van 657 ng/g na 6 maanden. Exon 51 overslaan: DYNE-251 toonde een gemiddeld absoluut exon-skippingniveau van 0,90% en een verandering van 0,80% ten opzichte van de uitgangswaarde na 6 maanden. De huidige standaardbehandeling, eteplirsen, die wekelijks wordt toegediend, toonde een gemiddeld absoluut exonoverslaand niveau van 0,59% en een verandering van 0,40% ten opzichte van de uitgangswaarde na 6 maanden.

Dystrofine-expressie gemeten met Western blot: Patiënten behandeld met DYNE-251 hadden een gemiddeld absoluut dystrofinespiegel van 0,88% van normaal en een verandering van 0,28% ten opzichte van de uitgangswaarde na 6 maanden. Eteplirsen bereikte een gemiddelde absolute dystrofinespiegel van 0,30% van normaal en een verandering van 0,06% ten opzichte van de uitgangswaarde na 6 maanden. Percentage dystrofine positieve vezels: DYNE-251 liet een gemiddeld niveau van 22,2% dystrofine positieve vezels (PDPF) zien en een verandering van 19,8% ten opzichte van de uitgangswaarde na 6 maanden.

Eteplirsen toonde een gemiddeld PDPF-niveau van 19,6% en een verandering van 10,7% ten opzichte van de uitgangswaarde na 6 maanden. Veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens in de DELIVER-studie zijn gebaseerd op 37 patiënten die zijn ingeschreven via het 20 mg/kg cohort van het MAD-gedeelte. Vanaf de afsluitdatum van de gegevens heeft DYNE-251 een gunstig veiligheidsprofiel laten zien.

De meerderheid van de behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren mild of matig en er zijn geen gerelateerde ernstige bijwerkingen geïdentificeerd. Bovendien was er bij geen van de deelnemers sprake van anemie als gevolg van de behandeling en werden er geen klinisch significante veranderingen waargenomen in nierparameters of elektrolyten, waaronder magnesium. Alle deelnemers die het MAD-gedeelte van DELIVER hebben voltooid, hebben zich ingeschreven voor de 24 weken durende OLE.

De inschrijving is voltooid voor het 20 mg/kg cohort van de DELIVER studie (in totaal 40 patiënten ingeschreven) en tot op heden zijn ongeveer 275 doses toegediend, wat dosisescalatie tot 40 mg/kg ondersteunt. Dyne verwacht de volgende update van klinische gegevens van de DELIVER-studie in de tweede helft van 2024.