Design Therapeutics, Inc. meldt vooruitgang in zijn portefeuille van nieuwe kleine GeneTAC-moleculen. De updates van vandaag omvatten de eerste resultaten van DT-216 uit de Fase 1 klinische studie met een enkele oplopende dosis (SAD) bij patiënten met Friedreich ataxie (FA). De resultaten tonen aan dat DT-216 over het algemeen goed werd verdragen en de transcriptiestoornis van frataxine (FXN), die de oorzaak is van FA, kon opheffen, met een meer dan tweevoudige toename van FXN-mRNA in het cohort met de hoogste respons.

Deze gegevens ondersteunen de verdere vooruitgang van DT-216 in de lopende multiple-ascending dose (MAD) fase 1 studie en de verwachte fase 2 klinische studie bij FA-patiënten, die volgens plan in 2023 zal beginnen. FA is een multisysteem degeneratieve ziekte die wordt veroorzaakt door een GAA nucleotide herhaling in het FXN-gen die de transcriptie verstoort en het FXN-mRNA vermindert. Verminderde FXN-transcriptie resulteert in mitochondriale en cellulaire disfunctie en leidt tot alle ziekteverschijnselen van FA.

DT-216 is een kleine molecule van GeneTACo die specifiek gericht is op de GAA-repexpansiemutatie, de transcriptiemachine deblokkeert en de productie van functioneel, natuurlijk FXN-mRNA herstelt. DT-216 Fase 1 SAD proefopzet: De Fase 1 SAD klinische studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde studie, ontworpen om enkele doses DT-216 intraveneus toe te dienen bij volwassen patiënten met FA te evalueren. De primaire en secundaire onderzoeksdoelstellingen waren het evalueren van de veiligheid en verdraagbaarheid en de farmacokinetiek (PK) van DT-216 bij FA-patiënten.

Verandering in FXN mRNA- en eiwitexpressie ten opzichte van de uitgangswaarde, gemeten in een circulerende subgroep van witte bloedcellen, bekend als perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC's), werden opgenomen als verkennende farmacodynamische (PD) beoordelingen. Negenendertig FA-patiënten (gemiddelde leeftijd 32 jaar, 49% vrouw) werden gedoseerd in zes dosiscohorten (5-10 patiënten per cohort), variërend van 25 mg tot 600 mg, en werden gerandomiseerd om DT-216 (N=26) of placebo (N=13) te ontvangen. Alle patiënten waren homozygoot voor een GAA-repexpansie (gemiddelde=580, SD=203).

Het studieprotocol was prospectief ontworpen om DT-216 toe te dienen als een bolus van één dosis of als een split-toediening op dezelfde dag. Patiënten in Cohorten 1-4 werden gedoseerd met een enkele bolusdosis DT-216 in oplopende doses van 25 mg tot 200 mg. Patiënten in Cohort 5 (400 mg) kregen een bolusdosis of een splitdosis DT-216, en alle patiënten in Cohort 6 (600 mg) kregen een splitdosis DT-216.

Veiligheidsbeoordelingen werden uitgevoerd gedurende 30 dagen na toediening. Farmacokinetische en farmacodynamische resultaten: PK-gegevens waren beschikbaar voor 32 patiënten (Cohorten 1-3, 5 en 6). PD-gegevens waren beschikbaar voor 33 patiënten; gegevens van Cohort 4 (200 mg) werden van deze analyse uitgesloten vanwege problemen met de monsterbehandeling door derden.

Plasmaspiegels van DT-216 stegen ongeveer evenredig met de dosis, met piekconcentraties binnen enkele minuten, gevolgd door een daling van de plasmaspiegels binnen enkele uren. Behandeling met een enkele dosis DT-216 resulteerde in een 2,24-voudige toename van FXN-mRNA, 24 uur na de dosis vergeleken met de uitgangswaarde voor de behandeling, in het cohort met de hoogste respons (p < 0,01 DT-216 [N=3] vs. gepoolde placebo [N=11]).

Behandeling met een enkele dosis DT-216 in alle cohorten vanaf 100 mg resulteerde in een statistisch significante toename van FXN-mRNA na 24 uur na de dosis. Reacties van individuele patiënten op enkelvoudige doses DT-216 variërend van 100-600 mg resulteerden in een toename van FXN mRNA na 24 uur variërend van 1,24 tot 2,62-voudig. In PBMC's werd een relatie tussen plasmablootstelling en behandelingseffect waargenomen.

Zoals verwacht bij kortdurende plasmablootstelling, werd er geen toename van FXN-eiwit ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen in PBMC's van patiënten die werden behandeld met een enkele dosis DT-216 of placebo. Ex vivo DT-216-behandeling gedurende 60 uur van PBMC's die vóór de behandeling waren geïsoleerd van patiënten die aan dit onderzoek deelnamen, leidde tot een verdubbeling van de FXN-eiwitniveaus, wat bevestigt dat, bij voldoende lange blootstelling aan DT-216, een toename van FXN-mRNA zich op natuurlijke wijze vertaalt in een toename van FXN-eiwit. Design evalueert DT-216 in een lopend MAD fase 1 klinisch onderzoek dat is ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en PD-effecten van drie wekelijkse doses DT-216 bij volwassen patiënten met FA te evalueren.

Het eerste MAD-cohort van 100 mg is begonnen met de dosering. Het ontwerp is van plan om ten minste drie cohorten te doseren en gegevens van de MAD-studie medio 2023 te rapporteren.