Clarity Pharmaceuticals kondigt de succesvolle voltooiing aan van cohort 3 en de overgang naar cohort 4, het eerste cohort met meerdere doses in de SECuRE-studie. De SECuRE-studie (NCT04868604) is een Fase I/IIa theranostische studie voor de identificatie en behandeling van prostaat-specifiek membraanantigeen (PSMA) dat mCRPC tot expressie brengt met behulp van 64Cu/67Cu-SAR-bisPSMA. 64Cu-SAR-bisPSMA wordt gebruikt om laesies die PSMA tot expressie brengen te visualiseren en kandidaten te selecteren voor de daaropvolgende behandeling met 67Cu-SAR-bisPSMA.

De studie is een multicenter, enkelvoudige arm, dosisescalatiestudie met een cohortuitbreiding met maximaal 44 patiënten in de VS. Het doel van de studie is het bepalen van de veiligheid en werkzaamheid van 67Cu-SAR-bisPSMA voor de behandeling van prostaatkanker. Cohort 3 van de dosisescalatiefase van de studie, waarbij 6 deelnemers een eenmalige toediening van 12 GBq 67Cu-SAR-bisPSMA kregen, is met succes afgerond.

Tot op heden zijn er geen DLT's gerapporteerd bij de deelnemers die in dit cohort gedoseerd werden. De SRC, die verantwoordelijk is voor het beoordelen van de veiligheid van de deelnemers en het toezicht houden op de algemene voortgang van de studie, heeft de gegevens beoordeeld en aanbevolen om de studie door te laten gaan naar cohort 4, waar deelnemers zullen worden behandeld met meerdere therapiecycli van 67Cu-SAR-bisPSMA op een dosisniveau van 12GBq, het hoogste dosisniveau in de dosisescalatiefase van de studie. Alle deelnemers aan de SECuRE-studie hadden gevorderde prostaatkanker (stadium IV, mCRPC).

Beoordeling van de basiskenmerken van deze patiënten toonde aan dat ze zwaar voorbehandeld waren voordat ze aan het onderzoek deelnamen, omdat ze meerdere therapieën voor hun ziekte hadden gekregen. Deze behandelingen omvatten ADT, ARPI, verschillende onderzoeksmiddelen (gericht op verschillende routes van de kanker), chemotherapie en andere radioligandtherapieën. De meeste deelnemers aan het onderzoek hadden chemotherapie gekregen (67%, 10/15) en het mediane aantal behandelingslijnen voorafgaand aan de behandeling met 67Cu-SAR-bisPSMA was 4. Het mediane PSA bij binnenkomst in het onderzoek was 117,1 ng/ml (bereik 0,11-1.494,2).

Voorlopige gegevens tonen aan dat ondanks de hoge PSA-niveaus en het feit dat de deelnemers meerdere behandelingen hadden ondergaan, 60% (9/15) van de deelnemers in alle cohorten (inclusief het cohort met de laagste dosis 67Cu-SAR-bisPSMA van 4GBq) een PSA-reductie van meer dan 35% vertoonden na één therapiecyclus met 67Cu-SAR-bisPSMA. PSA-reducties van meer dan 80% werden gezien bij 27% van alle deelnemers aan het onderzoek. In cohort 2 en 3 (respectievelijk 8 en 12GBq) werden PSA-reducties van meer dan 35% waargenomen in bijna 80% (78%, 7/9) van de deelnemers en PSA werd met meer dan 80% verlaagd in 44% (4/9) van de deelnemers tot nu toe.

Deelnemers in cohort 3 hadden het hoogste mediane PSA bij baseline en het hoogste mediane aantal systemische therapieën in alle cohorten (mediaan PSA bij baseline 122,6, 47,2 en 140,3 ng/ml; mediane therapielijnen 4, 3 en 5,5; respectievelijk cohort 1, 2 en 3). Niettemin heeft tweederde (67%) van de deelnemers in dit cohort tot nu toe een PSA-reductie van meer dan 35% laten zien, waarbij de laatste deelnemers in dit cohort in januari 2024 gedoseerd zullen worden. Belangrijk is dat een enkele dosis van 12 GBq 67Cu-SAR-bisPSMA effectief was in het verlagen van PSA-niveaus bij de meerderheid van deze patiënten, ondanks het feit dat zij de meeste lijnen van eerdere therapie hadden gekregen.

De algemene analyse van alle cohorten toonde aan dat 67Cu-SAR-bisPSMA toegediend als enkele cyclus een gunstig veiligheidsprofiel heeft. Bij 8 van de 15 deelnemers aan het onderzoek (alle gradaties) werden AE's gerapporteerd die gerelateerd waren aan 67Cu-SAR-bisPSMA. Er werden geen AE's gemeld die gerelateerd waren aan 64Cu-SAR-bisPSMA.

De meeste AE's in verband met 67Cu-SAR-bisPSMA waren graad 1 of 2. De meest voorkomende graad 3 AE was anemie, gemeld bij 2/15 deelnemers (13%). Op basis van het veiligheidsprofiel dat werd waargenomen in de eerste 3 cohorten van de SECuRE-studie, werd een wijziging in het doseringsschema van cohort 4 van "2 doses" naar "maximaal 4 doses" goedgekeurd door de SRC. Momenteel wordt gewerkt aan de wijziging van het protocol, dat ter implementatie zal worden voorgelegd aan de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en de respectievelijke Institutional Review Boards (IRB's).

Hierdoor zullen patiënten die baat hebben bij 67Cu-SAR-bisPSMA 2 extra doses kunnen ontvangen in het kader van de SECuRE-studie in cohort 4 (maximaal 4 doses in totaal). Dosimetrie is opgenomen in het SECuRE-onderzoek om de geabsorbeerde dosis (mGy/MBq) in organen en laesies door 67Cu-SAR-bisPSMA te beoordelen met behulp van single-foton emission computed tomography (SPECT) op verschillende tijdstippen na de 67Cu-SAR-bisPSMA injectie. Dosimetriebeelden toonden langdurige tumorretentie van 67Cu-SAR-bisPSMA met nierklaring.

Dosisescalatie in het huidige SECuRE-studieprotocol is gebaseerd op waargenomen orgaantoxiciteit in plaats van arbitraire drempelwaarden voor geabsorbeerde orgaandosis afgeleid van externe bestralingstherapie. Desalniettemin laten de dosimetrische resultaten een hoge opname en retentie van 67Cu-SAR-bisPSMA in laesies en een goede klaring uit organen zien, wat de toediening van meerdere doses 67Cu-SAR-bisPSMA op het hoogste dosisniveau (12GBq) ondersteunt. Sommige deelnemers aan de SECuRE-studie die klinisch voordeel hebben laten zien tijdens de dosisescalatiefase van de studie, ontvingen extra cycli 67Cu-SAR-bisPSMA onder de EAP, zoals beschreven in eerdere aankondigingen.

De eerste deelnemer aan de SECuRE-studie die extra doses kreeg onder het EAP, had een PSA-reductie van 61,7% bereikt na toediening van een enkele dosis van 4GBq 67Cu-SAR-bisPSMA in cohort 1 van de studie (PSA-reductie van 15,9 naar 6,5 ng/ml 6 maanden na injectie). De behandelend arts vroeg 3 extra doses aan onder de EAP, en de patiënt bleef een verdere daling van de PSA-niveaus vertonen, tot 1 ng/ml (laatste follow-up). De totale afname van PSA na 4 doses 67Cu-SAR-bisPSMA was 93,7%.

Dit niveau van afname is onlangs bevestigd bij de laatste follow-up van de patiënt, 13 maanden na de eerste dosis 67Cu-SAR-bisPSMA. De PSA-reductie ging ook gepaard met een afname van de opname van 67Cu-SAR-bisPSMA, gemeten met SPECT. Er zijn geen bijwerkingen gemeld in verband met beide producten, 64Cu-SAR-bisPSMA of 67Cu-SAR-bisPSMA.

Een andere deelnemer aan het SECuRE-onderzoek (cohort 2, enkele dosis van 8 GBq 67Cu-SAR-bisPSMA) liet een verlaging van de PSA-spiegel zien van 99,4%. De behandelend arts verzocht om een tweede dosis van 67Cu-SAR-bisPSMA onder EAP, wat leidde tot een verdere afname van het PSA van de patiënt tot ondetecteerbare niveaus. Er werd ook een radiografische respons waargenomen: de prostaatkanker was ondetecteerbaar met PET en een bijna complete respons (CR) op de behandeling bij de laatste beoordeling werd waargenomen met behulp van Response Evaluation Criteria In Solid Tumours 1.1 (RECIST) beoordeling.

De afname in grootte van één lymfeklier miste de CR cut-off met 2 mm (afname in diameter na 67Cu-SAR-bisPSMA-cycli van 27 naar 12 mm) op het moment van beeldvorming.