Caribou Biosciences, Inc. presenteert een poster met preklinische gegevens die de belofte aantonen van CB-012, een volgende generatie CRISPR-bewerkte allogene anti-CLL-1 CAR-T celtherapie, als therapeutische kandidaat voor volwassen patiënten met recidief of refractaire acute myeloïde leukemie (r/r AML). De presentatie vindt plaats op de 2023 American Association for Cancer Research (AACR) Annual Meeting van 13.30 tot 17.00 uur EDT in het Orange County Convention Center, Orlando, Florida. Caribou's gepatenteerde next-generation CRISPR Cas12a chRDNA genome-editing technologieplatform, dat een hoge genomische integriteit behoudt en de specificiteit van genome edits aanzienlijk verbetert, werd gebruikt om de 5 genome edits te engineeren die zijn geïmplementeerd in de productie van CB-012. CB-012 is, voor zover Caribou weet, de eerste allogene CAR-T celtherapie met zowel checkpointverstoring, via een PD-1 knock-out (KO), als immuunmantel, via een B2M KO en B2MuHLA-E fusie transgen insertie.

Deze pantserstrategieën werden ontworpen om de duurzaamheid van de antitumoractiviteit te bevorderen. Preklinische gegevens, voorgesteld op de AACR-bijeenkomst, tonen aan: CB-012 richt zich op, wordt geactiveerd, prolifieert en toont antitumoractiviteit tegen een breed panel van AML-kankercellijnen; Immune cloaking beschermt CB-012 tegen NK-cel-gemedieerde cytotoxiciteit; Muizen met AML xenograft-modellen die behandeld werden met CB-012 met een PD-1 KO toonden een langere overleving ten opzichte van muizen die geïnjecteerd werden met controle CAR-T-cellen die PD-1 uitdrukken en die slechts 4 van de 5 bewerkingen bevatten en CB-012 toonde een aanzienlijke antitumoractiviteit en verlengde overleving in AML xenograft-modellen. Over het nieuwe CRISPR-platform van Caribou van de volgende generatie: CRISPR genome editing maakt gebruik van eenvoudig ontworpen, modulaire biologische hulpmiddelen om DNA-veranderingen in levende cellen aan te brengen.

Er zijn twee basiscomponenten van klasse 2 CRISPR-systemen: het nuclease-eiwit dat het DNA doorsnijdt en de RNA-molecule(s) die het nuclease begeleiden om een plaatsspecifieke, dubbelstrengs breuk te genereren, wat leidt tot een wijziging op de beoogde genoomlocatie. CRISPR-systemen vertonen bewerkingen op onbedoelde genomische locaties, bekend als off-target editing, wat kan leiden tot schadelijke effecten op de cellulaire functie en het fenotype. Als antwoord op deze uitdaging heeft Caribou CRISPR hybride RNA-DNA-gidsen (chRDNA's; spreek uit als ochardonnayso) ontwikkeld die aanzienlijk nauwkeuriger genoombewerking aansturen in vergelijking met volledig RNA-gidsen.

Caribou zet de kracht van zijn Cas12a chRDNA-technologie in om zeer efficiënte meervoudige bewerkingen uit te voeren, waaronder multiplex geninserties, om CRISPR-bewerkte therapieën te ontwikkelen.