Ardelyx, Inc. heeft meerdere presentaties aangekondigd over bijkomende positieve klinische waarnemingen van XPHOZAH op de National Kidney Foundation 2022 Spring Clinical Meetings (NKF SCM2022), die plaatsvindt in Boston, MA van 6-10 april. Ardelyx heeft drie succesvolle Fase 3 pivotal trials voltooid, en twee aanvullende Fase 4 klinische trials (OPTIMIZE en NORMALIZE) voor XPHOZAH, een onderzoekende, first-in-class, fosfaatabsorptieremmer voor de controle van serumfosfor bij volwassen patiënten met chronische nierziekte (CKD) die dialyse ondergaan. XPHOZAH is ontdekt en ontwikkeld door Ardelyx.

OPTIMIZE is een gerandomiseerde, open-labelstudie, waaraan 330 patiënten met chronische nierziekte (CKD) aan de dialyse met hyperfosfatemie deelnamen. De studie was opgezet om verschillende methoden voor het inleiden van XPHOZAH te evalueren om de fosforhuishouding te optimaliseren bij zowel binder-naïeve als binder-behandelde patiënten. Het doel was het vermogen te evalueren van XPHOZAH, met zijn nieuwe blokkeringsmechanisme, toegediend als kerntherapie voor de behandeling van hyperfosfatemie bij volwassen patiënten met chronische nierziekte (CKD) die dialyse ondergaan, alleen of in combinatie met fosfaatbinders, om streefwaarden voor serumfosfor (s-P) =5,5 mg/dL te bereiken.

In de studie werden patiënten opgenomen met s-P >5,5 en =10,0 mg/dL tijdens een stabiele behandeling met fosfaatbinders, die in een 1:1 verhouding gerandomiseerd werden naar twee verschillende behandelingscohorten, evenals patiënten die fosfaatbinders naïef waren met s-P >4,5 en =10,0 mg/dL in een derde cohort. PHREEDOM is een fase 3-studie van één jaar met een 26 weken durende open-label behandelingsperiode, een 12 weken durende dubbelblinde, placebogecontroleerde gerandomiseerde terugtrekkingsperiode, en een 14 weken durende open-label veiligheidsverlengingsperiode. In de studie werden in totaal 564 patiënten met CKD die dialyseerden gerandomiseerd, die een serumfosforgehalte tussen 6,0 mg/dL en 10,0 mg/dL hadden en een stijging van het serumfosfor van ten minste 1,5 mg/dL hadden na een tot 3 weken durende wash-out periode van fosfaatbinder.

Het primaire werkzaamheidseindpunt van het onderzoek was het verschil in verandering in serumfosfor tussen de gepoolde met XPHOZA behandelde patiënten en met placebo behandelde patiënten in de werkzaamheidsanalyseset vanaf het einde van de 26 weken durende behandelingsperiode tot het eindpuntbezoek van de 12 weken durende gerandomiseerde terugtrekkingsperiode. De set van de werkzaamheidsanalyse (n=131) omvatte patiënten die de behandelingsperiode van 26 weken voltooiden en in diezelfde periode een daling van 1,2 mg/dL in serumfosfor bereikten. Patiënten die de fase 3 PHREEDOM-studie voltooiden vanuit zowel de XPHOZAH-arm als de sevelamer-veiligheidscontrole-arm, hadden de optie om deel te nemen aan NORMALIZE, een open-label uitbreidingsstudie van 18 maanden.

Patiënten die vanuit de XPHOZAH-arm aan de studie deelnamen met serumfosforwaarden in het normale bereik, werden gevolgd zonder verandering van medicatie. Bij patiënten die vanuit de XPHOZAH-arm aan de studie deelnamen en waarvan het serumfosfor > 4,5 mg/dL was, werden stapsgewijs sevelamer-tabletten toegevoegd om normale serumfosforwaarden te bereiken. Bij patiënten die aan het onderzoek deelnamen vanuit de sevelamer safety control-arm werden XPHOZAH-tabletten aan hun behandelingsschema toegevoegd, terwijl sevelamer-tabletten op basis van hun serumfosforwaarde werden verminderd om normale serumfosforwaarden te bereiken.

Het primaire doel van de studie was het evalueren van het vermogen van XPHOZAH alleen of in combinatie met sevelamer om serumfosforwaarden binnen het normale bereik (2,5 tot 4,5 mg/dL) te bereiken bij patiënten met chronische nierziekte die dialyse ondergaan en bij wie de serumfosforwaarden bij de uitgangswaarde hoger waren dan 6,0 mg/dL. XPHOZAH, ontdekt en ontwikkeld door Ardelyx, is een fosfaatabsorptieremmer (PAI) van eerste klasse die een uniek werkingsmechanisme heeft en lokaal in de darm werkt om de natriumwaterstofwisselaar 3 (NHE3) te remmen, waardoor de fosfaatabsorptie via de paracellulaire weg, de primaire weg van de fosfaatabsorptie, wordt verminderd. Dit nieuwe blokkeringsmechanisme maakt een doseringsschema van één tablet van 30 mg BID mogelijk.

De meest voorkomende bijwerking met XPHOZAH in klinische proeven was diarree. Hyperfosfatemie is een ernstige aandoening die resulteert in een abnormaal verhoogd fosforgehalte in het bloed en die naar schatting de overgrote meerderheid treft van de 550.000 patiënten in de Verenigde Staten met CKD die aan de dialyse zijn. De nier is het orgaan dat verantwoordelijk is voor de regulering van het fosforgehalte, maar wanneer de nierfunctie ernstig verstoord is, wordt fosfor niet voldoende uit het lichaam verwijderd.

Als gevolg daarvan is hyperfosfatemie een bijna universele aandoening bij mensen met CKD die dialyse ondergaan, met internationaal erkende KDIGO-behandelingsrichtlijnen die aanbevelen de verhoogde fosfaatspiegels te verlagen naar het normale bereik (2,5-4,5mg/dL).