Alnylam Pharmaceuticals, Inc. heeft resultaten aangekondigd van verkennende eindpunten en aanvullende analyses van vooraf gespecificeerde patiëntensubgroepen voor de primaire en secundaire eindpunten in de APOLLO-B fase 3-studie van patisiran, een onderzoekend RNAi-therapeuticum in ontwikkeling voor de behandeling van transthyretin-gemedieerde (ATTR) amyloïdose met cardiomyopathie. De resultaten werden gepresenteerd tijdens een gemodereerde postersessie op de Annual Scientific Meeting van de Heart Failure Society of America op 30 september 2022. Het bedrijf kondigde eerder aan dat de 12-maands studie zijn primaire eindpunt bereikte en zijn eerste secundaire eindpunt haalde op het 18(th) International Symposium on Amyloidosis in september 2022.

De bevindingen over 12 maanden in een uitgebreide reeks verkennende eindpunten suggereren dat behandeling met patisiran geassocieerd was met gunstige effecten op belangrijke maten van cardiale stress en schade, respectievelijk NT-proBNP en Troponine I. Daarnaast werd een gunstig effect van patisiran ten opzichte van placebo gezien op verschillende echocardiografische parameters en technetium scintigrafie-opname. Er werden ook resultaten gepresenteerd van een analyse van vooraf gespecificeerde subgroepen van patiënten, waaruit bleek dat de subgroepen over het algemeen consistent voordeel hadden voor respectievelijk de primaire en secundaire eindpunten 6-MWT en KCCQ-OS.

Zoals eerder gedeeld, liet patisiran ook een bemoedigend veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel zien bij patiënten met ATTR amyloïdose met cardiomyopathie. APOLLO-B Studieresultaten APOLLO-B is een fase 3, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde wereldwijde multicenterstudie, ontworpen en gemotoriseerd om de effecten van patisiran op functionele capaciteit, gezondheidsstatus en levenskwaliteit te evalueren bij patiënten met ATTR amyloïdose met cardiomyopathie. Aan het onderzoek namen 360 volwassen patiënten met ATTR amyloïdose (erfelijk of wild-type) met cardiomyopathie deel op 69 locaties in 21 landen.

De patiënten werden 1:1 gerandomiseerd om 0,3 mg/kg patisiran of placebo intraveneus toegediend te krijgen om de drie weken gedurende een behandelingsperiode van 12 maanden. Na 12 maanden zullen alle patiënten patisiran ontvangen in een open-label verlenging. Verkennende eindpunten Na 12 maanden zijn de resultaten van de gepresenteerde verkennende eindpunten als volgt: Rust o op NT-proBNP, een maat voor cardiale stress, gaf patisiran de voorkeur boven placebo.

De aangepaste geometrisch gemiddelde vouwverandering van NT-proBNP ten opzichte van de uitgangswaarde op maand 12 was 1,11 voor de patisiran-groep en 1,38 voor de placebogroep, met een aangepaste geometrisch gemiddelde vouwveranderingsverhouding van 0,80 (nominale p gelijk aan 1,825x10-5) in het voordeel van patisiran. De resultaten voor Troponine I, een biomarker van myocardschade, waren gunstig voor patisiran in vergelijking met placebo. De aangepaste geometrisch gemiddelde vouwverandering van Troponine I ten opzichte van de uitgangswaarde op maand 12 was 1,13 voor de patisiran-groep en 1,30 voor de placebogroep, met een aangepaste geometrisch gemiddelde vouwveranderingsverhouding van 0,87 (nominale p=0,0011) in het voordeel van patisiran.

De resultaten van verschillende verkennende analyses van echocardiografische parameters op maand 12, waaronder globale longitudinale rek (p=0,0324), LV-massa (p=0,0402) en LV-einddiastolisch volume (p=0,0508), waren in het voordeel van patisiran (alle nominale p-waarden) in vergelijking met placebo. Er werden geen significante verschillen gezien in gemiddelde of relatieve LV-wanddikte of cardiale output. De hartopname van technetium bij scintigrafische beeldvorming werd beoordeeld in een gepland cohort van patiënten, met 37 patiënten in de patisiran-arm en 28 patiënten in de placebo-arm die op maand 12 konden worden geëvalueerd.

Van de evalueerbare patiënten met zowel baseline- als maand 12-resultaten (37 patisiran en 28 placebo) was bij alle patiënten in de patisiran-arm (100%) de Perugini-gradatieschaal op maand 12 verminderd of niet veranderd ten opzichte van de baseline. Van de evalueerbare patiënten in de patisiran-arm vertoonde 37,8% een vermindering van >=1 Perugini-graad, waaronder 3 (8,1%) patiënten die op maand 12 met >=2 Perugini-graden verminderden. Geen enkele evalueerbare placebopatiënt toonde een vermindering van de Perugini-graad op maand 12 ten opzichte van de uitgangswaarde.

Voor de primaire en eerste secundaire eindpunten werden analyses van vooraf gespecificeerde patiëntsubgroepen uitgevoerd, waarbij patisiran vergeleken met placebo werd geëvalueerd op basislijn tafamidisgebruik, leeftijd, ATTR amyloïdose type (erfelijk en wild-type), New York Heart Association (NYHA) functionele classificatie, basislijn 6-MWT score, NT-proBNP niveau en regio. Op maand 12 werd een algemeen consistent voordeel in 6-MWT en KCCQ-OS waargenomen met patisiran in vergelijking met placebo in de voorgespecificeerde subgroepen van patiënten. Patisiran bereikte een snelle en aanhoudende vermindering van de serum TTR-spiegels, met een gemiddelde % vermindering van serum TTR ten opzichte van de uitgangswaarde van 87% in de volledige analyseset, 84% voor patiënten die tafamidis kregen bij aanvang en 88% voor degenen die geen tafamidis kregen bij aanvang.

Samengestelde secundaire eindpunten voor de studie bereikten geen statistische significantie over 12 maanden. In de totale populatie was de hazard ratio (95% CI) voor de tijd tot de eerste gebeurtenis (all-cause ziekenhuisopname, dringend HF-bezoek of een sterfgeval) 0,839 (0,557, 1,263), in het voordeel van patisiran over 12 maanden; subgroepanalyses op basis van tafamidisgebruik bij aanvang toonden vergelijkbare trajecten. Bovendien was de sterfte door alle oorzaken (bepaald in overeenstemming met het vooraf gedefinieerde statistische analyseplan, dat dood door COVID-19 uitsloot, en cardiale transplantatie behandelde als een sterfgeval in overeenstemming met andere studies op dit gebied) in het voordeel van patisiran versus placebo.

In de totale populatie werden sterfgevallen door alle oorzaken waargenomen bij 10 (5,6%) placebopatiënten versus 4 (2,2%) patisiran-patiënten, wat resulteerde in een hazard ratio van sterfte van 0,355 (0,110, 1,138); soortgelijke resultaten werden waargenomen in subgroepen van patiënten op basis van het gebruik van tafamidis bij aanvang. Patisir n toonde ook een bemoedigend veiligheids- en verdraagbaarheidsprofiel, waaronder geen cardiale veiligheidsproblemen ten opzichte van placebo, na 12 maanden dosering. De meeste bijwerkingen waren licht of matig ernstig.

Voorkomende bijwerkingen die bij 5% of meer patiënten in de patisiran-groep optraden en minstens 3% vaker werden waargenomen dan in de placebogroep, waren onder meer infusiegerelateerde reacties (12,2% vs. 9,0%), artralgie (7,7% vs. 4,5%) en spierspasmen (6,6% vs. 2,2%). In de veiligheidsanalyse werden 5 sterfgevallen (2,8%) waargenomen bij met patisiran behandelde patiënten en 8 sterfgevallen (4,5%) in de placebogroep.