Acurx Pharmaceuticals, Inc. kondigde de succesvolle uitkomst aan van een einde-fase 2-bijeenkomst met de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA), ter ondersteuning van de voortgang van ibezapolstat voor de behandeling van C. difficile-infectie naar fase 3-studies op basis van de onlangs voltooide resultaten van fase 2-klinisch onderzoek. De belangrijkste elementen voor de twee Fase 3, niet-inferioritaire, pivotale studies werden bevestigd en omvatten overeenstemming over het protocolontwerp, de patiëntenpopulatie, primaire en secundaire eindpunten en de grootte van de veiligheidsdatabase voor registratie. Op basis van aanbevelingen van de FDA en in afwachting van een wetenschappelijke adviesbijeenkomst van de EMA, zal de primaire werkzaamheidsanalyse worden uitgevoerd met behulp van een gemodificeerde Intent-To-Treat (mITT) populatie in overeenstemming met de vereisten van de EMA.

Dit zal resulteren in een geschatte 450 proefpersonen in de mITT-populatie, gerandomiseerd in een ratio van 1:1 naar ofwel ibezapolstat ofwel standaard vancomycine, die ingeschreven zullen worden in de initiële Fase 3-studie. De proefopzet maakt niet alleen de bepaling mogelijk van het vermogen van ibezapolstat om klinische genezing van CDI te bereiken, zoals gemeten 2 dagen na 10 dagen orale behandeling, maar omvat ook de beoordeling van het potentiële effect van ibezapolstat op de vermindering van het opnieuw optreden van CDI in de doelpopulatie. Als wordt aangetoond dat ibezapolstat niet inferieur is aan vancomycine, zullen verdere analyses worden uitgevoerd om superioriteit te testen.

Het afgeronde multicenter, open-label enkelarmige segment (Fase 2a) onderzoek werd gevolgd door een dubbelblind, gerandomiseerd, actief gecontroleerd, niet-inferieur segment (Fase 2b) op 28 Amerikaanse klinische onderzoekslocaties die samen het Fase 2 klinische onderzoek vormen. Deze klinische studie van Fase 2 was ontworpen om de klinische werkzaamheid van ibezapolstat bij de behandeling van CDI te evalueren, met inbegrip van de farmacokinetiek en veranderingen in het microbioom ten opzichte van de uitgangswaarde, en om verder te testen op anti-recidief microbioom eigenschappen die werden waargenomen in de Fase 2a studie, met inbegrip van de behandelingsgerelateerde veranderingen in alfadiversiteit en bacteriële overvloed en effecten op galzuurmetabolisme. Het voltooide Fase 2a segment van deze studie was een open-label cohort van maximaal 20 proefpersonen van studiecentra in de Verenigde Staten.

In dit cohort werden 10 patiënten met diarree veroorzaakt door C. difficile behandeld met ibezapolstat 450 mg oraal, tweemaal daags gedurende 10 dagen. Alle patiënten werden gedurende 28 ± 2 dagen gevolgd voor recidief. Volgens het protocol, nadat 10 patiënten van de verwachte 20 patiënten in Fase 2a de behandeling hadden voltooid (100% genezen infectie aan het einde van de behandeling), beoordeelde de Trial Oversight Committee de veiligheid en verdraagbaarheid en deed de aanbeveling om de Fase 2a-studie vroegtijdig te beëindigen en over te gaan naar het Fase 2b-segment.

De wetenschappelijke adviesraad van het bedrijf was het eens met deze aanbeveling. In het nu voltooide Fase 2b studiesegment werden 32 patiënten met CDI ingeschreven en gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 naar ofwel ibezapolstat 450 mg om de 12 uur of vancomycine 125 mg oraal om de 6 uur, in elk geval gedurende 10 dagen en gevolgd gedurende 28 ± 2 dagen na het einde van de behandeling voor terugkeer van CDI. De twee behandelingen waren identiek qua uiterlijk, doseringstijden en het aantal capsules dat werd toegediend om de blindering te behouden.

Het bedrijf heeft eerder gemeld dat het totale waargenomen percentage klinische genezing in de gecombineerde Fase 2-studies bij patiënten met CDI 96% was (25 van de 26 patiënten), gebaseerd op 10 van de 10 patiënten (100%) in Fase 2a in de gemodificeerde Intent to Treat-populatie, plus 15 van de 16 (94%) patiënten in Fase 2b in de Per Protocol-populatie, die klinische genezing ondervonden tijdens de behandeling met ibezapolstat. Ibezapolstat werd goed verdragen, waarbij drie patiënten elk één licht ongewenst voorval ondervonden dat door de geblindeerde onderzoeker als geneesmiddelgerelateerd werd beoordeeld. Alle drie voorvallen waren gastro-intestinaal van aard en verdwenen zonder behandeling.

Er waren geen geneesmiddel-gerelateerde terugtrekkingen van de behandeling of geen geneesmiddel-gerelateerde ernstige bijwerkingen of andere veiligheidsbevindingen die aanleiding gaven tot bezorgdheid. In de Fase 2b vancomycine controlearm ervoeren 14 van de 14 patiënten klinische genezing. Het bedrijf heeft er vertrouwen in dat op basis van het samengevoegde Fase 2 klinische genezingspercentage van ibezapolstat van 96% en het historische genezingspercentage van vancomycine van ongeveer 81% (Vancocin® Voorschriftinformatie, januari 2021), we in Fase 3-studies de niet-inferioriteit van ibezapolstat ten opzichte van vancomycine zullen aantonen in overeenstemming met de toepasselijke FDA Guidance for Industry (oktober 2022).

Het klinische fase 2b-studiesegment werd wegens succes stopgezet. De Vennootschap nam deze beslissing in overleg met haar medische en wetenschappelijke adviseurs en statistici op basis van waargenomen geblindeerde gegevens en andere factoren, waaronder de kosten om klinische proefsites te behouden en de trage inschrijving als gevolg van COVID-19 en de nasleep ervan. Het bedrijf had vastgesteld dat de studie voor beide behandelingen, ibezapolstat en het controleantibioticum vancomycine (een standaardbehandeling voor patiënten met CDI), naar verwachting verliep, met hoge percentages klinische genezing tijdens de hele studie zonder nieuwe veiligheidsproblemen.

Daarom was een Onafhankelijk Comité voor Gegevenscontrole niet verplicht om een tussentijdse analyse uit te voeren van deze Fase 2b-studiegegevens, zoals oorspronkelijk gepland. De Vennootschap verwachtte dat deze beslissing de Vennootschap in staat zou stellen om deze eerste in zijn klasse, door de FDA als QIDP/Fast Track aangewezen antibiotische productkandidaat sneller door te laten stromen naar Fase 3 klinische studies. De Fase 2b-studie was oorspronkelijk ontworpen als een non-inferioriteitsstudie (NI-studie) en werd later gewijzigd om een tussentijdse werkzaamheidsanalyse op te nemen met beoordeling door een Independent Data Monitoring Committee (IDMC).

De beslissing om de studie vroegtijdig te beëindigen op basis van geblindeerde klinische observaties maakte een tussentijdse analyse, beoordeling door een IDMC en NI-beoordeling overbodig. Het bedrijf heeft, in overleg met zijn klinische en statistische experts, bepaald dat het presenteren van klinische genezingspercentages voor het primaire werkzaamheidseindpunt de meest geschikte weergave is voor de klinische activiteit van ibezapolstat bij de behandeling van CDI. In de klinische studie van Fase 2 zal het bedrijf ook de farmacokinetiek (PK) en veranderingen in het microbioom evalueren en testen op antirecidieve microbioomeigenschappen, waaronder de verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in alfadiversiteit en bacteriële overvloed, met name overgroei van gezonde darmmicrobiota Actinobacteria en Firmicute phylum soorten tijdens en na de therapie.

Fase 2-gegevens toonden de volledige uitroeiing aan van colonale C. difficile op dag drie van de behandeling met ibezapolstat, evenals de waargenomen overgroei van gezonde darmmicrobiota, Actinobacteriën en Firmicute-fyla species, tijdens en na de behandeling. Zeer belangrijk is dat nieuwe gegevens een verhoogde concentratie van secundaire galzuren laten zien tijdens en na de behandeling met ibezapolstat, waarvan bekend is dat deze correleert met resistentie tegen C. difficile. Een afname van primaire galzuren en de gunstige toename van de verhouding tussen secundaire en primaire galzuren suggereren dat ibezapolstat in vergelijking met vancomycine de kans op herhaling van CDI kan verminderen.