Verve Therapeutics heeft aangekondigd dat nieuwe preklinische gegevens van zijn VERVE-101 programma en de GalNAc-lipide nanoparticle (GalNAc-LNP) leveringstechnologie deze week gepresenteerd zullen worden tijdens een mondelinge sessie op de TIDES USA 2022 Oligonucleotide & Peptide Therapeutics Conference. De volledige presentatie is hier online te vinden. Verve brengt VERVE-101 in eerste instantie op de markt als behandeling voor heterozygote familiaire hypercholesterolemie (HeFH), een genetische vorm van atherosclerotische cardiovasculaire aandoeningen (ASCVD).

Bijgewerkte gegevens met de klinische formulering van VERVE-101 toonden een krachtige en duurzame bewerking van het PCSK9-gen en verlagingen van LDL-C aan bij niet-menselijke primaten (NHP's), met een follow-up nu tot één jaar. Belangrijk is dat de toediening van VERVE-101 in de studie goed verdragen werd. Bovendien hebben gegevens die de gepatenteerde GalNAc-LNPs van het bedrijf evalueren voor het afleveren van basis-editors aan de lever, geleid tot een verbeterde werkzaamheid van de editing in wild-type NHPs, vergeleken met het afleveren van de editor met standaard LNPs.

Bijgewerkte gegevens over VERVE-101: Het hoofdprogramma van Verve, VERVE-101, is ontworpen om het PCSK9-gen in de lever permanent uit te schakelen om de door ziekte veroorzaakte LDL-C te verminderen. VERVE-101 wordt in eerste instantie ontwikkeld voor de behandeling van patiënten met HeFH, een potentieel dodelijke genetische hartziekte. Bijgewerkte gegevens die op TIDES gepresenteerd zullen worden, laten het volgende zien: Een gemiddelde vermindering van 89% in PCSK9-eiwit in het bloed en een gemiddelde vermindering van 68% in LDL-C bij NHP's die een eenmalige infusie van 1,5mg/kg met VERVE-101 kregen toegediend (n=22) na één jaar follow-up; Een gemiddelde vermindering van 69% in PCSK9-eiwit in het bloed en een gemiddelde vermindering van 50% in LDL-C bij NHP's die een eenmalige infusie van 0.75mg/kg infusie van VERVE-101 (n=4) na één jaar follow-up; Geen waargenomen bijwerkingen met alleen voorbijgaande effecten op alanine aminotransferase (ALT) die op dag 14 verdwenen en geen waargenomen effecten op glucose- of totale bilirubinespiegels bij NHP's die behandeld werden met de 1,5mg/kg of 0,75mg/kg doses van VERVE-101. Bij zowel HeFH- als wildtype muizen leidde het muizensurrogaat van VERVE-101 tot een vergelijkbare verlaging van PCSK9 in het bloed en werd het goed verdragen over drie dosisniveaus – 0,05mg/kg, 0,5 mg/kg en 5,0mg/kg – in een GLP-toxiciteitsstudie van zes maanden.

Bovendien deelde Verve langetermijnduurzaamheidsgegevens mee met een VERVE-101 precursor in NHP's, waarbij nu een gemiddelde vermindering van 88% van het PCSK9-eiwit in het bloed en een gemiddelde vermindering van meer dan 60% van het LDL-C is waargenomen tot meer dan 20 maanden na een eenmalige toediening van de therapie. Geactualiseerde gegevens over de toediening van GalNAc-LNP: Verve is bezig met de ontwikkeling van zijn gepatenteerde GalNAc-LNP om in vivo een verbeterde toediening van basenbewerkers aan de lever mogelijk te maken, wat mogelijk tot een krachtiger bewerking leidt. Verve heeft eerder aangetoond dat het met zijn GalNAc-LNP zijn ANGPTL3 base-editor kan leveren in NHP-modellen van homozygote familiaire hypercholesterolemie.

De gegevens van vandaag bouwen daarop voort en omvatten bevindingen van een evaluatie in wild-type NHP's, waarbij het vermogen van GalNAc-LNP om zijn ANGPTL3-basiseditor af te leveren vergeleken wordt met afgifte met standaard LNP's. Drie doses werden geëvalueerd – 0.75mg/kg, 1.5mg/mg en 3.0mg/kg en toonden aan: In vergelijking met een standaard LNP (zonder GalNAc) leidde toediening met een GalNAc-LNP tot een verbetering van de bewerkingspotentie over alle dosisniveaus; Verbeterde potentie en consistentie van ANGPTL3 bloedeiwitreducties met 51%, 83% en 98% gemiddelde reducties waargenomen over de 0,75mg/kg, 1,5mg/kg en 3.0 mg/kg, respectievelijk; GalNAc-LNPs werden goed verdragen zonder bijwerkingen en met slechts voorbijgaande stijgingen in ALT waargenomen bij alle doseringsniveaus, die op dag 14 verdwenen waren en identiek waren met en zonder GalNAc; Biodistributie hoofdzakelijk naar de lever, consistent met wat is waargenomen bij gebruik van standaard LNPs.