Vertex Pharmaceuticals Incorporated kondigt positieve resultaten aan van zijn Fase 3 programma voor de selectieve NaV1.8 remmer, VX-548, voor de behandeling van matige tot ernstige acute pijn. Het Fase 3-programma omvatte twee gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, pivotale onderzoeken, één na een abdominoplastiekoperatie en één na een bunionectomieoperatie, evenals een enkelvoudig veiligheids- en effectiviteitsonderzoek waaraan patiënten met een breed scala aan chirurgische en niet-chirurgische pijnaandoeningen deelnamen. Behandeling met VX-548 na een buikwandcorrectie- of bunionectomieoperatie resulteerde in een statistisch significante verbetering op het primaire eindpunt van de tijdgewogen som van het verschil in pijnintensiteit van 0 tot 48 uur (SPID48) vergeleken met placebo, evenals een klinisch significante vermindering van pijn ten opzichte van de uitgangswaarde na 48 uur op de Numeric Pain Rating Scale (NPRS) in beide onderzoeken (buikwandcorrectie: LS gemiddeld verschil in SPID48 tussen VX-548 en placebo = 48,4 (95% CI: 33,6, 63,1; P < 0,0001); bunionectomie: LS gemiddeld verschil in SPID48 tussen VX-548 en placebo = 29,3 (95% CI: 14,0, 44,6; P=0,0002)).

Voor het eerste belangrijke secundaire eindpunt testte Vertex de hypothese dat VX-548 superieur was aan hydrocodonbitartraat/acetaminofen (HB/APAP) op SPID48 na abdominoplastiechirurgie of bunionectomiechirurgie. Geen van beide onderzoeken voldeed aan dit belangrijke secundaire eindpunt (abdominoplastiek: LS gemiddeld verschil tussen VX-548 en HB/APAP = 6,6 (95% CI: -5,4, 18,7; P=0,2781); bunionectomie: LS gemiddeld verschil tussen VX-548 en HB/APAP = -20,2 (95% CI: -32,7, -7,7; P=0,0016)). Het tweede belangrijke secundaire eindpunt in beide onderzoeken was de tijd tot zinvolle pijnverlichting, gedefinieerd als =2-punt vermindering in NPRS vanaf de uitgangswaarde vergeleken met placebo.

VX-548 had een snellere start tot zinvolle pijnverlichting dan placebo in zowel de abdominoplastie- als de bunionectomiestudie. (De mediane tijd tot zinvolle pijnverlichting was 8 uur voor placebo in beide onderzoeken vergeleken met 2 uur bij abdominoplastiek en 4 uur bij bunionectomie voor VX-548, met respectievelijk nominale P < 0,0001 en 0,0016). Andere secundaire eindpunten in beide onderzoeken waren over het algemeen consistent met het primaire eindpunt. De Fase 3 single arm veiligheids- en effectiviteitsstudie evalueerde de behandeling met VX-548 gedurende maximaal 14 dagen voor een breed scala aan andere chirurgische en niet-chirurgische acute pijnaandoeningen en toonde een gunstige veiligheid en verdraagbaarheid, evenals effectiviteit zoals gemeten door een Patient Global Assessment (PGA) aan het einde van de behandeling (83,2% van de patiënten beoordeelde VX-548 als goed, zeer goed of uitstekend in het behandelen van pijn).

VX-548 was veilig en werd goed verdragen in alle drie fase 3-studies. De meeste ongewenste voorvallen (AEs) waren licht tot matig, en er waren geen ernstige ongewenste voorvallen (SAEs) gerelateerd aan VX-548. Over het algemeen waren de bijwerkingen in de twee gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken consistent met de postoperatieve setting.

In de VX-548-arm was de incidentie van AEs lager dan placebo (patiënten met enige AEs in de VX-548- en placebo-armen: respectievelijk 50,0% en 56,3% na abdominoplastiek, en respectievelijk 31,0% en 35,2% na bunionectomie). Resultaten op het gebied van werkzaamheid: Patiënten in de leeftijd van 18 tot 80 jaar met matige of ernstige pijn na een buikwandcorrectie kwamen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek. 118 patiënten werden gerandomiseerd en kregen VX-548 oraal toegediend in een initiële dosis van 100 mg gevolgd door 50 mg elke 12 uur (op 12, 24 en 36 uur na de eerste dosis), hydrocodonbitartraat/acetaminofen (5 mg/325 mg oraal toegediend elke 6 uur gedurende 42 uur), of placebo.

Veiligheidsresultaten: VX-548 werd over het algemeen goed verdragen in deze studie. De meeste ongewenste voorvallen (AE's) waren licht tot matig, en er waren geen ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) gerelateerd aan VX-548. Over het algemeen waren de bijwerkingen consistent met de postchirurgische setting.

In de VX-548-arm was de incidentie van AEs lager dan placebo (patiënten met enige AEs in VX-548- en placebo-armen: respectievelijk 50,0% en 56,3%). AEs met een incidentie =5% in elke behandelingsgroep (VX-548, placebo, of HB/APAP, respectievelijk) waren misselijkheid (19,0%, 25,2%, 32,8%), constipatie (10,5%, 10,8%, 8,7%), hoofdpijn (4,2%, 5,0%, 7,1%), duizeligheid (4,0%, 7,7%, 5,4%), en hypotensie (2,5%, 6,8%, 3,6%). Resultaten van VX-548 Fase 3 bij patiënten die een bunionectomie ondergaan: Werkzaamheidsresultaten: Patiënten in de leeftijd van 18 tot 80 jaar met matige of ernstige pijn na een bunionectomie-operatie kwamen in aanmerking voor deelname aan het onderzoek.

1.073 patiënten werden gerandomiseerd en kregen VX-548 oraal toegediend in een initiële dosis van 100 mg gevolgd door 50 mg elke 12 uur (op 12, 24 en 36 uur na de eerste dosis), hydrocodonbitartraat/acetaminofen (5 mg/325 mg oraal toegediend elke 6 uur gedurende 42 uur) of placebo. NPRS-vermindering ten opzichte van de uitgangswaarde na 48 uur in fase 3-studie van acute pijn na bunionectomie: veiligheidsresultaten: VX-548 werd over het algemeen goed verdragen in deze studie. De meeste bijwerkingen waren mild tot matig en er waren geen SAE's.

Over het algemeen kwamen de bijwerkingen overeen met de postoperatieve setting. In de VX-548-arm was de incidentie van AEs lager dan placebo (patiënten met enige AEs in VX-548- en placebo-armen: respectievelijk 31,0% en 35,2%). AEs met een incidentie =5% in elke behandelingsgroep (VX-548, placebo, of HB/APAP, respectievelijk) waren misselijkheid (8,2%, 10,6%, 14,4%), hoofdpijn (4,9%, 9,3%, 10,4%), constipatie (3,5%, 4,2%, 5,1%), en duizeligheid (3,5%, 5,1%, 5,3%).

Resultaten van VX-548 fase 3-onderzoek naar veiligheid en werkzaamheid: Vertex voerde een aanvullende Fase 3-studie uit bij 256 patiënten om de veiligheid en effectiviteit te evalueren bij een breed scala aan chirurgische en niet-chirurgische matige tot ernstige acute pijnaandoeningen. Behandeling met VX-548, oraal toegediend met een initiële dosis van 100 mg gevolgd door 50 mg elke 12 uur gedurende maximaal 14 dagen, toonde veiligheid, verdraagbaarheid en effectiviteit aan bij deze populaties. VX-548 was over het algemeen veilig en werd goed verdragen in deze studie.

AEs waren meestal mild of matig, en er waren geen SAEs gerelateerd aan VX-548. Het veiligheidsprofiel in deze studie was over het algemeen consistent met gerandomiseerde, gecontroleerde fase 3-studies met VX-548. De perceptie van de patiënt van de effectiviteit van VX-548 bij de behandeling van pijn, zoals gemeten door een globale beoordeling van de patiënt (PGA) aan het einde van de behandeling, liet zien dat 83,2% van de patiënten VX-548 als goed, zeer goed of uitstekend beoordeelde.