Vaccinex, Inc. kondigde de start aan van een single-arm open label, Fase Ib/2 studie ter evaluatie van pepinemab in combinatie met avelumab als tweedelijns combinatie immunotherapie voor patiënten met gemetastaseerd pancreas adenocarcinoom (PDAC), NCT05102721. Het belangrijkste doel van deze proof-of-concept studie is het onderzoeken van de veiligheid en werkzaamheid van de combinatie van pepinemab en de PD-L1 immuuncheckpointremmer (ICI), avelumab, bij patiënten met PDAC, met bijzondere aandacht voor veranderingen in de tumormicro-omgeving. Potentieel werkingsmechanisme van pepinemab in combinatie met ICI's in PDAC Tumoren die worden gekenmerkt door een hoog niveau van immuunonderdrukkende myeloïde cellen kunnen potentiële kandidaten zijn voor behandeling met pepinemab.

De tumormicro-omgeving (TME) van PDAC wordt gekenmerkt door dicht fibrotisch weefsel en een overvloed aan sterk onderdrukkende myeloïde cellen die een immunologisch ocoldo omgeving creëren met een minimale adaptieve T-celrespons die de werkzaamheid van immuuntherapieën beperkt. In PDAC komen zowel SEMA4D als PD-1 tot expressie op CD8+T-cellen in het TME. Myeloïde cellen in de TME brengen een hoog niveau van SEMA4D-receptoren tot expressie en signalering via deze pathway induceert hun suppressieve activiteit.

Dit suggereert dat het blokkeren van SEMA4D een nieuwe immunotherapeutische strategie voor PDAC kan zijn. In preklinische oncogen gedreven PDAC tumormodellen verhoogde behandeling met Sema4D blokkerend antilichaam in combinatie met immuuncheckpoint blokkade en standaard chemotherapie de penetratie van effector T-cellen en verbeterde de respons op de behandeling. Deze waarnemingen in PDAC zijn consistent met een groot aantal preklinische en klinische gegevens waaruit blijkt dat pepinemab infiltratie en activering van dendritische cellen en CD8+ T-cellen bevordert en immunosuppressie binnen de tumormicro-omgeving omkeert.

De single-arm, open label fase 1b/2 studie is ontworpen om het gebruik van pepinemab, een gehumaniseerd IgG4 monoklonaal antilichaam dat SEMA4D remt, te evalueren in combinatie met de anti-PD-L1 immuuncheckpointremmer (ICI), avelumab, als tweedelijnsbehandeling voor patiënten met uitgezaaid pancreasadenocarcinoom die een eerstelijnsbehandeling hebben gekregen met 5-floururacil (5-FU) of gemcitabine. De studie werd ontworpen tijdens de ASCO-AACR Clinical Trial workshop om de evaluatie van veiligheid en werkzaamheid te integreren. De studie zal worden uitgevoerd in twee segmenten volgens een Simon tweefasenontwerp.

De fase 1b is bedoeld om de verdraagbaarheid (gedefinieerd als de maximaal getolereerde dosis) van de combinatie vast te stellen. Fase 2 begint nadat 16 proefpersonen zijn ingeschreven bij de aanbevolen dosis van fase 2 en de evaluatie van de onverdraagbaarheid in fase 1b met succes is voltooid. De Fase 2 uitbreidingsfase is bedoeld om de werkzaamheid van de combinatietherapie te beoordelen.

De werkzaamheid, gedefinieerd als objectieve respons, zal worden beoordeeld aan de hand van RECIST1.1-criteria en iRECIST. In combinatie met de 16 patiënten uit het Fase 1b-segment zal het totale studiecohort een evalueerbare steekproef van 40 patiënten omvatten. Robuuste correlatieve analyse van TME en genomische profilering van tumorbiopten zal worden uitgevoerd om mechanismen van respons en falen van de behandeling vast te stellen.