Vaccinex, Inc. kondigde aan dat twee abstracts, waaronder een mondelinge presentatie en een poster met betrekking tot door onderzoekers gesponsorde proeven voor pepinemab-combinaties, worden gepresenteerd op de 37e jaarlijkse bijeenkomst van de Society for Immunotherapy of Cancer (SITC). Deze studies beschrijven nieuwe biomarkers van respons en weerstand tegen immunotherapie die informatie geven over nieuwe potentiële behandelingsopties in combinatie met pepinemab-antilichaam van Vaccinex. Oral Presentation of pepinemab combinations with immune checkpoint blockade for neoadjuvant treatment of Stage III melanoma: Dr. Brian Olson van het Winship Cancer Institute aan de Emory University presenteerde resultaten van een samenwerkingsstudie met Vaccinex waarin biomarkers en voordeel van neoadjuvante combinatie-immunotherapie inclusief Vaccinex' pepinemab-antilichaam werden onderzocht bij patiënten met resectabel stadium III melanoom die na de operatie adjuvante therapie met nivolumab kregen (NCT03769155).

100% van de patiënten die de drievoudige combinatie van pepinemab, nivolumab en ipilimumab kregen, waren na 24 maanden recidiefvrij. Dit stond in contrast met een recidiefvrije overleving van minder dan 40% bij patiënten die de duale combinatie van pepinemab en nivolumab of pepinemab en ipilimumab kregen. Belangrijk is dat werd waargenomen dat het LAG-3 immuuncheckpoint is verhoogd op T-cellen in tumoren van de subset van patiënten die niet reageerden op de combinatie van pepinemab plus nivolumab.

Dit biedt een sterke grondgedachte voor een drievoudige combinatiebehandeling met pepinemab en remmers van zowel de PD-1- als de LAG-3-checkpointroutes. Verdere karakterisering van de tumoren van deze patiënten toonde aan dat combinatiebehandelingen met pepinemab leiden tot sterk georganiseerde lymfoïde structuren bestaande uit B-lymfocyten in de nabijheid van geactiveerde CD8+ en CD4+ T-cellen. Aangenomen wordt dat deze georganiseerde lymfoïde structuren een omgeving bieden die een efficiënte differentiatie van immunoprotectieve in tegenstelling tot immunosuppressieve cellen ondersteunt.

Posterpresentatie van pepinemab in combinatie met adoptieve celtherapie voor patiënten met HER2+ uitgezaaide borstkanker: De belangrijke rol van CD4+ T-cellen bij het sturen van een productieve immuunrespons was ook de reden voor een onafhankelijk onderzoek naar adoptieve celtherapie bij borstkanker, gepresenteerd door medewerkers, Dr. Hyo S. Han en Dr. Brian Czerniecki van het Moffitt Cancer Center (NCT05378464). In preklinische studies werd aangetoond dat SEMA4D-antilichaamblokkade in combinatie met een dendritische celvaccin de verplaatsing van dendritische cellen naar tumoren verbeterde en de expansie van tumorspecifieke B- en T-cellen stimuleerde, wat resulteerde in een verbeterde regressie van zowel primaire als verre tumoren. In een fase 1/2-studie met een combinatie van pepinemab en trastuzumab met een dendritische celvaccin gevolgd door adoptieve overdracht van geëxpandeerde autologe CD4+ T-cellen worden nu patiënten met HER2+ uitgezaaide borstkanker ingeschreven.

Deze fase 1 open label geïntegreerde biomarkerstudie is ontworpen om immuunresponsen in tumor en bloed te evalueren voor en na neoadjuvante behandeling met immunotherapiecombinaties (n=8) in vergelijking met standaard chirurgie zonder behandeling (n=6). Doelstellingen waren biomarker correlaten, evenals veiligheid en verdraagbaarheid in de neoadjuvante setting, en klinische respons in termen van pathologische respons en recidiefvrije overleving (RFS). In september 2022 presenteerde Dr. Michael Lowe van het Emory-team de klinische veiligheids- en werkzaamheidsgegevens op het ESMO-congres van 2022 in Parijs, Frankrijk, waarbij hij meldde dat pepinemab de RFS van nivolumab- en ipilimumab-combinaties verbeterde, maar toch goed werd verdragen en de toxiciteiten die gepaard gaan met de begeleidende immuuncheckpointblokkades (ICB) niet versterkte (1).

Op het SITC rapporteert Dr. Olson de biomarker-correlaten van deze studie. De eerste van verschillende belangrijke bevindingen is dat LAG3-expressie een ontsnappingsmechanisme lijkt te zijn voor behandeling met de combinatie van pepinemab plus nivol umab. LAG3 was significant geüpreguleerd op CD8+ en CD4+ T-cellen bij patiënten die binnen 24 maanden na behandeling een recidief van kanker kregen, terwijl LAG3 laag bleef bij patiënten die recidiefvrij waren.

Samen met eerder gerapporteerde preklinische gegevens die een dramatische synergie aantonen van blokkerende antilichamen tegen SEMA4D en LAG3, en de gunstige veiligheidsprofielen voor zowel pepinemab als LAG-3-antilichamen in klinische studies, vormt dit een reden om combinaties van pepinemab met LAG3- en PD-1/PD-L1-gerichte therapieën te evalueren. Ten tweede tonen de resultaten een opvallende toename aan van de vorming van tertiaire lymfoïde structuren (TLS) in tumoren van patiënten die reageren op behandeling met combinatietherapieën die pepinemab omvatten, maar niet met nivolumab als enkelvoudig middel. Deze sterk georganiseerde TLS bestaan uit geactiveerde en prolifererende B-cellen omgeven door geactiveerde (CD69+) CD8+ en CD4+ T-cellen.

Met name werd een aanzienlijke toename van CD26-hoge CD4+ T-cellen geïnduceerd in alle pepinemab-combinaties, vooral in de zeer effectieve drievoudige combinatie. Deze cellen zijn eerder beschreven door teamlid Dr. Chrystal Paulos, met een verbeterde multifunctionaliteit, een rijk profiel van cytokine- en chemokine-uitscheiding, en, belangrijk, langdurige persistentie en geheugen met verbeterde cytotoxische functie en activiteit in preklinische modellen van adoptieve celtherapie (2, 3). Dit suggereert dat toevoeging van pepinemab aan adoptiecel- en/of CAR-T-therapieën de anti-tumor immuunresponsen bij patiënten effectiever kan vergroten of redden.