Trevena, Inc. kondigde preklinische gegevens aan van twee afzonderlijke onderzoekssamenwerkingen. De eerste uit een reeks experimenten uitgevoerd in samenwerking met wetenschappers aan de Virginia Commonwealth University en gepresenteerd op de recente jaarlijkse bijeenkomst van de American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics in mei 2024. Deze studies onderzochten het cellulaire mechanisme van pijnstillende effecten van TRV045, een nieuwe S1P1 receptormodulator, in een muismodel van chemotherapie-geïnduceerde perifere neuropathie (CIPN).

De tweede reeks studies was het resultaat van een afzonderlijke, lopende samenwerking met het door de NIH ondersteunde Epilepsy Therapy Screening Program (ETSP), waarin het gebruik van TRV045 in drie verschillende preklinische modellen werd bestudeerd, waarbij de potentiële effecten op de bescherming tegen acute aanvallen en het potentiële vermogen om de ontwikkeling van aanvallen of epileptogenese te wijzigen, werden onderzocht. Deze nieuw gerapporteerde preklinische gegevens, die als poster werden gepresenteerd op de recente jaarlijkse bijeenkomst van de American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics in mei 2024, bieden verder inzicht in het werkingsmechanisme van TRV045 en zijn potentieel als gedifferentieerde langetermijntherapeutische behandeling voor neuropathische pijn. In dit onderzoek veroorzaakte TRV045 geen functionele desensitisatie van S1P1R of vermindering van S1PR1-eiwitten, ondanks herhaalde dosering gedurende 14 dagen.

Daarentegen toonde fingolimod, een goedgekeurde S1PR-modulator, zowel significante S1P1R functionele desensitisatie als eiwitreductie aan in ditzelfde model. Als gevolg hiervan is het bedrijf van mening dat TRV045 een gedifferentieerd mechanisme kan vertegenwoordigen voor het leveren van aanhoudend S1P1R agonisme en pijnstillend effect, in tegenstelling tot andere S1PR modulatoren, zoals fingolimod, die initieel agonisme laten zien, maar op de lange termijn functioneel antagonisme als gevolg van S1PR desensitisatie en eiwitreductie. In dit nieuwe onderzoek werd de functionele desensitisatie van S1PR1 gemeten door S1PR1 gestimuleerde 35SGTPgS binding in membraanhomogenaten van ruggenmerg geprepareerd van met geneesmiddelen behandelde muizen.

Herhaalde toediening van fingolimod (1 mg/kg, eenmaal daags gedurende 14 dagen) verminderde een dergelijke 35SGTPgS-binding met ongeveer 70% vergeleken met een medium, terwijl herhaalde orale toediening van TRV045 (10 mg/kg, eenmaal daags gedurende 14 dagen) geen effect had. S1PR1 eiwitexpressie gemeten door middel van Western immunoblotting gaf aan dat herhaalde fingolimod behandeling een vermindering van ongeveer 30% veroorzaakte in S1P1R eiwit in het ruggenmerg, terwijl herhaalde TRV045 behandeling geen effect had. Vergelijkbare effecten werden gezien in de regio van het periaqueductale grijs; beide regio's spelen een belangrijke rol bij de overdracht van pijn.

Het bedrijf gelooft dat deze studies aangeven dat, in tegenstelling tot fingolimod, TRV045 geen vermindering van S1PR1-eiwitten of functionele desensitisatie van S1PR1 veroorzaakt, wat suggereert dat aanhoudend agonisme van TRV045 het onderliggende mechanisme is voor de pijnstillende effecten. Trevena heeft eerder gerapporteerd dat, in een gevalideerd muismodel van CIPN, orale toediening van TRV045 (1 mg/kg, 3 mg/kg en 10 mg/kg) de door mechanische en koude prikkels opgewekte nociceptie op een statistisch significante, dosisgerelateerde manier verminderde (alleen bij de doses van 3 mg/kg en 10 mg/kg). Deze effecten traden op na acute toediening van een enkele dosis TRV045 bij zowel mannelijke als vrouwelijke muizen en na herhaalde behandeling (eenmaal daags gedurende 7 dagen).

Trevena heeft eerder waargenomen dat TRV045, in tegenstelling tot andere bekende S1P-gerichte verbindingen, deze pijnstillende effecten uitoefende zonder enige vermindering van circulerende perifere lymfocyten, wat suggereert dat de pijnstillende effecten van TRV045 mogelijk niet te wijten zijn aan receptordownregulatie. In een preklinisch onderzoek met een gevalideerd model van aanvalsinductie bij muizen, bekend als de intraveneuze Pentylenetetrazol (ivPTZ) Seizure Threshold Test, werd één van vier doses TRV045 (5, 10, 20 of 30mg/kg) of medium oraal toegediend aan tien muizen per doseringsniveau. Een uur na het toedienen van het testmedicijn werd 0,5% PTZ-oplossing, een bekende aanvalsopwekkende stof, toegediend via een infuus.

De uitkomstmaten omvatten de tijd tot de eerste myoclonische (hele lichaam) zenuwtrek en de tijd tot gegeneraliseerde clonus (aanval). Bij de dosis van 30mg/kg vertoonde TRV045 een statistisch significante toename in de tijd tot de eerste myoclonische zenuwtrek (31,6 seconden TRV045 vs 26,0 seconden voertuig, p=0,02). Deze dosis TRV045 liet ook een toename zien in de tijd tot gegeneraliseerde clonus (33,9 seconden TRV045, vs 28,7 seconden voertuig, p=0,056).

Een apart onderzoek gebruikte een gevalideerd model van acuut anti-seizure effect bij ratten, het maximale elektroshock (MES) model. In deze test wordt 60 Hz wisselstroom (150 mA) gedurende 0,2 sec toegediend door hoornvlieselektroden na het aanbrengen van plaatselijke verdoving. Bescherming tegen MES-geïnduceerde aanvallen wordt aangetoond door afschaffing van de tonische strekspiercomponent van de aanvalsepisode.

Ratten (N=8 per groep) werden getest met vier doses TRV045, toegediend via intraperitoneale (IP) injectie (10, 15, 20 en 30 mg/kg). Er werd een dosisafhankelijke bescherming waargenomen over het hele dosisbereik, waarbij 7 van de 8 ratten beschermd waren bij het dosisniveau van 30 mg/kg, en een geschatte effectieve dosis voor 50% van de populatie (ED50) van 18 mg/kg. Tot slot werd TRV045 in een vooronderzoek gescreend om het potentieel van TRV045 om een anti-epileptogeen effect uit te oefenen, of om het ontstaan van epilepsie te voorkomen.

In dit model ondergingen ratten herhaalde IP-injecties met lage doses kaininezuur om status epilepticus (SE) te induceren, wat weken later leidt tot de ontwikkeling van spontane terugkerende aanvallen. Het toedienen van teststoffen onmiddellijk na de inductie van SE en vóór de ontwikkeling van spontane aanvallen, geeft inzicht in de mogelijke verstoring van het proces van de ontwikkeling van aanvallen, of epileptogenese.