Taysha Gene Therapies, Inc. kondigde nieuwe preklinische in vitro gegevens aan over TSHA-102 in het syndroom van Rett als onderdeel van een posterpresentatie op het 30e jaarlijkse congres van de European Society of Gene & Cell Therapy (ESGCT). TSHA-102 is een zelfcomplementaire intrathecaal toegediende AAV9-therapie voor onderzoeksmatige genoverdracht die gebruikmaakt van een nieuwe miRNA-Responsive Auto-Regulatory Element (miRARE)-technologie die is ontworpen om de niveaus van MECP2 in het CZS per cel te mediëren zonder risico op overexpressie. Deze gegevens tonen de functie aan van het miRARE-RHD1pA regulerend element en de invloed ervan op de expressie van MECP2 transgenen en eiwitten in menselijke en muizencellijnen, wat verdere ondersteuning biedt voor de regulerende controle van miRARE.

De preklinische studie die op de ESGCT werd gepresenteerd, gebruikte humane (2v6.11) en muizen (N2a) celkweekmodellen om de functie van miRARE en de invloed ervan op MECP2 transgen- en eiwitexpressie in aanwezigheid of afwezigheid van cellulair MeCP2 te onderzoeken met behulp van zowel virale AAV9-transductie als plasmidetransfectie die miRARE-gereguleerde of SV40 (ongereguleerde) elementen bevatten. In vitro gegevens toonden aan dat post-transcriptionele gen silencing door miRARE in reactie op cellulaire MeCP2-niveaus kan worden gerecapituleerd in menselijke en muizencellijnen: miRARE controleerde dosisafhankelijke transgene expressie van MeCP2-eiwit via een vergelijkbaar mechanisme in zowel menselijke als muizencellijnen miRARE legde de transgene expressie gedeeltelijk stil in neuronale en niet-neuronale cellijnen; de expressie en daaropvolgende downregulatie waren 4-5-voudig hoger in neuronale cellijnen, wat weefselspecifieke expressie van MeCP2 ondersteunt De expressie van het transgene eiwit was het hoogst in homozygote cellen en iets hoger dan wild-type in heterozygote cellen, Dit toont aan dat transgene expressie van MeCP2-eiwit gevoelig is voor cellulaire MeCP2-niveaus en toeneemt in menselijke cellen met beide endogene MECP2-kopieën verstoord Transgene silencing trad gedeeltelijk op door mRNA-verval te induceren, maar meer substantieel door miniMeCP2-eiwitaccumulatie te verminderen, wat suggereert dat de miRARE-technologie ook in cis werkt om translatie te voorkomen. TSHA-102 TSHA-102 is een zelfcomplementaire intrathecaal toegediende AAV9-therapie voor klinische evaluatie van genoverdracht voor het Rett-syndroom.

TSHA-102 maakt gebruik van een nieuw miRNA-Responsive Auto-Regulatory Element (miRARE) platform dat is ontworpen om de niveaus van MECP2 in het CZS per cel te mediëren zonder risico op overexpressie. TSHA-102 heeft van de FDA het Fast Track predikaat en de predikaten Orphan Drug en Rare Pediatric Disease ontvangen en heeft van de Europese Commissie het predikaat Orphan Drug gekregen.