Surrozen, Inc. heeft een update verstrekt over de Fase 1a klinische studie van SZN-043 in gezonde vrijwilligers en patiënten met cirrose. De Fase 1a studie werd voltooid in februari 2024. SZN-043 toonde aanvaardbare veiligheid en verdraagbaarheid aan bij alle proefpersonen, met bewijs van doelbetrokkenheid, activering van Wnt-signalen en effecten op de leverfunctie.

De waargenomen veiligheid en farmacodynamische activiteit vormden de basis voor de eerdere aankondiging van de Vennootschap dat het van plan was om de inschrijving voor de Fase 1b-studie naar alcoholgeassocieerde hepatitis te starten. Aan de gerandomiseerde, placebogecontroleerde Fase 1a studie namen in totaal 48 proefpersonen deel, waaronder 40 gezonde vrijwilligers en 8 patiënten met cirrose en een voorgeschiedenis van leverziekte. Er werden enkelvoudige of meervoudige IV-doses toegediend in doses variërend van 0,5mg/kg tot 3 mg/kg.

Er werden geen ernstige bijwerkingen of infusiereacties waargenomen. In het geplande dosisbereik van de Fase 1b-studie (0,5mg/kg tot 1,5 mg/kg) waren de als geneesmiddel gerelateerd beoordeelde bijwerkingen licht tot matig en verdwenen ze allemaal tijdens de studie. Bij gezonde vrijwilligers werden enkele asymptomatische en voorbijgaande transaminasestijgingen (variërend van licht tot matig) waargenomen die zonder interventie verdwenen, zonder klinische gevolgen.

Er werden geen geneesmiddelgerelateerde bijwerkingen gemeld bij patiënten met cirrose bij welke dosis dan ook. De farmacokinetiek van SZN-043 kwam overeen met de verwachtingen en ondersteunde de geplande doses, het schema en de toedieningsweg voor alcoholgeassocieerde hepatitis. Bij cirrotische patiënten met een voorgeschiedenis van leverziekte toonde de Fase 1a-studie ook dosisafhankelijke farmacodynamische (PD) activiteit aan door activering van Wnt-signalering, zoals beoordeeld door de methacetine-ademtest.

Deze test meet de activering van de Wnt pathway via het metabolisme van een Wnt-doelgen (CYP1A2) substraat. De betrokkenheid bij het doelwit werd bevestigd via voorbijgaande verhogingen van alkalische fosfatase (ALP). Stijgingen in ALP wijzen op binding van SZN-043 aan zijn doelreceptor ASGR1 en vermindering van zijn vermogen om ALP op te ruimen, in overeenstemming met waarnemingen bij andere ASGR1-bindende middelen.

Cirrotische patiënten vertoonden ook bewijzen van leverfunctie-effecten na behandeling met SZN-043, zoals gemeten door HepQuant, een test die de cholaatklaring meet, een leverspecifieke functie die de leverfunctie kwantificeert. De Vennootschap is bezig met het opstarten van de multi-center Fase 1b klinische studie in meerdere landen en verwacht dat proof-of-concept gegevens van deze studie in de eerste helft van 2025 beschikbaar zullen zijn. De studie zal patiënten met ernstige alcohol-geassocieerde hepatitis in een open-labelstudie opnemen.

Het bedrijf is van plan om de veiligheid, farmacokinetiek, immunogeniciteit en een aantal werkzaamheidseindpunten te evalueren, waaronder MELD-score, Lille-score en overleving. Er is aangetoond dat de MELD- en Lille-scores correleren met klinische verbetering en 90-dagen overleving. SZN-043 is de eerste ontwikkelingskandidaat die gebruik maakt van de SWEETS?

technologie van Surrozen. Surrozen ontwikkelt SZN-043 voor ernstige leveraandoeningen en richt zich in eerste instantie op alcoholgeassocieerde hepatitis. Het bedrijf heeft een Fase 1a klinische studie voltooid bij patiënten met chronische leveraandoeningen en gezonde vrijwilligers.

SZN-043 toonde aanvaardbare veiligheid en verdraagbaarheid aan bij alle proefpersonen, met bewijs van betrokkenheid bij het doelwit, activering van Wnt-signalen en effecten op de leverfunctie. De Vennootschap start de Fase 1b klinische studie bij patiënten met ernstige alcohol-geassocieerde hepatitis en verwacht dat proof-of-concept gegevens van deze studie in de eerste helft van 2025 beschikbaar zullen zijn. SZN-413 is een bi-specifiek antilichaam gericht tegen Fzd4-gemedieerde Wnt-signalering, ontworpen met behulp van Surrozen's SWAP?

technologie. Het wordt momenteel ontwikkeld voor de behandeling van netvliesvasculaire aandoeningen. Gegevens die Surrozen heeft gegenereerd met SZN-413 in preklinische modellen van retinopathie toonden aan dat SZN-413 op krachtige wijze Wnt-signalering in het oog kan stimuleren, normale hergroei van retinale bloedvaten kan induceren, pathologische vaatgroei kan onderdrukken en vasculaire lekkage kan verminderen.

Deze nieuwe benadering zou dus mogelijk de regeneratie van gezond oogweefsel mogelijk kunnen maken, waardoor niet alleen de retinopathie een halt wordt toegeroepen, maar de ziekte van de patiënt mogelijk volledig kan worden teruggedraaid. In het vierde kwartaal van 2022 ging Surrozen een strategische samenwerking aan met Boehringer Ingelheim voor het onderzoek naar en de ontwikkeling van SZN-413 voor de behandeling van netvliesaandoeningen. Volgens de voorwaarden van de overeenkomst kreeg Boehringer Ingelheim een exclusieve, wereldwijde licentie om SZN-413 en andere Fzd4-specifieke Wnt-modulerende moleculen te ontwikkelen voor alle doeleinden, inclusief als behandeling voor netvliesaandoeningen, in ruil voor een vooruitbetaling aan Surrozen van $12,5 miljoen.

Surrozen zal ook in aanmerking komen om tot $ 587,0 miljoen aan op succes gebaseerde ontwikkelings-, regelgevende en commerciële mijlpaalbetalingen te ontvangen, naast mid-single digit tot low-double digit royalty's op de verkoop. Na een eerste periode van gezamenlijk onderzoek zal Boehringer Ingelheim alle ontwikkelings- en commerciële verantwoordelijkheden op zich nemen. Wnt-signalering speelt een sleutelrol in de controle van ontwikkeling, homeostase en regeneratie van vele essentiële organen en weefsels, waaronder lever, darmen, longen, nieren, netvlies, centraal zenuwstelsel, slakkenhuis, botten en andere.

Modulatie van Wnt-signaalroutes biedt mogelijkheden voor de behandeling van degeneratieve ziekten en weefselbeschadigingen. Surrozen's platform en gepatenteerde technologieën hebben het potentieel om de beperkingen in het nastreven van de Wnt-route als therapeutische strategie te overwinnen.