Shattuck Labs, Inc. heeft preklinische gegevens aangekondigd op de jaarvergadering van 2022 van de American Association for Cancer Research (AACR). Dit omvat gegevens van SL-9258 (TIGIT-Fc-LIGHT), afgeleid van het ARC®-platform van het bedrijf, en het GADLEN-platform van het bedrijf. LIGHT (TNFSF14) costimulatie met TIGIT-blokkade verbreedt de activiteit van checkpointremmers (CPI's) in checkpointremmers-refractaire en -resistente tumoren door gerichte activering van myeloïde cellen en effector-lymfocyten.

Shattuck presenteerde preklinische gegevens voor SL-9258 (TIGIT-Fc-LIGHT), een bispecifiek fusie-eiwit van zijn ARC-platform, waaruit blijkt dat SL-9258 tegelijk checkpointblokkade biedt voor alle tumor-geëxpresseerde PVR-liganden en de immuunkostimulatie door het TNF-ligand bekend als LIGHT verbreedt. Het vermogen van LIGHT om CD8+ T- en natural killer-cellen te binden en te activeren door interacties met één van zijn receptoren, bekend als HVEM, en myeloïde cellen door interacties met zijn andere receptor, bekend als LTbR, vertaalt zich in sterke anti-tumorreacties in checkpoint primaire en verworven resistentie muriene tumormodellen, waar TIGIT-blokkerende antilichamen geen activiteit vertonen. TIGIT-Fc-LIGHT werd geëvalueerd en goed verdragen bij niet-menselijke primaten in doses tot 40 mg/kg en er werd een soortgelijke on-target farmacodynamische activiteit waargenomen als die welke preklinisch bij muizen werd gekarakteriseerd.

Samen suggereren deze resultaten dat TIGIT-Fc-LIGHT klinisch voordeel kan bieden aan patiënten die refractair zijn voor conventionele checkpoint-blokkeringstherapie. Bispecifieke gamma/delta T-cel engagers die butyrophiline 2A1/3A1 heterodimeer fusie-eiwit bevatten, activeren efficiënt Vg9Vd2+ T-cellen en bevorderen het doden van tumorcellen. Shattuck presenteerde preklinische gegevens die het potentieel van GADLENs aantonen om gamma-delta T-cellen te leiden om tumorcellen te doden en daarbij tumorcelmerkers verder op te helderen die belangrijk zijn voor de therapeutische activiteit van op gamma-delta T-cellen gebaseerde therapieën.

De bispecifieke GADLENs van Shattuck die heterodimere BTN2A1 en BTN3A1 extracellulaire domeinen bevatten die via inerte Fc-linkers zijn versmolten met scFv-domeinen, gericht tegen CD19 of CD20 tumorantigenen, hebben aangetoond dat zij in staat zijn proliferatie, degranulatie en cytokineproductie in Vg9Vd2+ T-cellen te induceren met costimulatie van een natuurlijke cytotoxiciteitsreceptor of T-celkostimulatiereceptor. Verder versterkten CD19 en CD20 gerichte GADLENs de specifieke doding van lymfoomcellen die beide antigeendoelwitten tot expressie brengen.