Seelos Therapeutics, Inc. kondigde toplijngegevens aan die klinisch betekenisvolle behandelingseffecten aantonen op meerdere eindpunten en een goed verdragen veiligheidsprofiel uit het dubbelblinde, placebogecontroleerde cohort (deel 2) van haar Fase II-studie van SLS-002 (intranasale racemische ketamine) voor Acute Suïcidale Gedachten en Gedrag (ASIB) bij volwassenen met depressieve stoornis (MDD). SLS-002 versus placebo liet vroege en aanhoudende verminderingen zien van symptomen van depressie zoals beoordeeld door de Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS). De grafiek toont de resultaten van de MMRM-analyse (mixed model for repeated measures) van de verandering vanaf de uitgangswaarde in de MADRS-totaalscore.

De beoogde inclusie van deze studie was 220 patiënten, maar vanwege financiële beperkingen werden slechts 147 patiënten gerandomiseerd die gediagnosticeerd waren met MDD en die opgenomen moesten worden in een psychiatrisch ziekenhuis vanwege een aanzienlijk risico op zelfdoding. De gegevens van de 147 proefpersonen (67% van de beoogde deelname) werden geëvalueerd met behulp van de door het protocol gedefinieerde analysemethoden. Vanwege de beperkte steekproefgrootte voldeed het onderzoek niet aan het vooraf gedefinieerde primaire eindpunt (MADRS ANCOVA na 24 uur dosering).

Echter, uitgaande van hetzelfde verschil in behandeling en standaarddeviatie, toonden analyses aan dat de studie statistische significantie voor het primaire eindpunt zou hebben bereikt, als de studie de volledige inclusie (220 patiënten) had bereikt. Gedetailleerde samenvatting van de belangrijkste eindpunten voor werkzaamheid: MADRS-resultaten na 4 uur na toediening toonden een statistisch significante verandering aan ten opzichte van placebo (p < 0,001, 5,9 punten LS gemiddeld verschil tussen behandeling en placebo); MADRS-resultaten na 24 uur na toediening door gebruik te maken van 2-weg ANCOVA3 met baseline MADRS als covariaat (het vooraf gedefinieerde primaire eindpunt/analyse) toonden klinisch significante resultaten aan, maar bereikten geen statistische significantie onder de gebruikte methodologie (p=0,069, 3..MADRS-resultaten op 24 uur na toediening met behulp van een verkennende ANOVA-analyse (t-test) toonden een statistisch significante verandering aan ten opzichte van placebo (p=0,049, 3,6 punten gemiddeld verschil tussen behandeling en placebo); MADRS-resultaten op dag 16 toonden een statistisch significante verandering aan ten opzichte van placebo (p=0,012, 4,4 punten LS gemiddeld verschil tussen behandeling en placebo), wat aantoont dat het effect aanhoudt; zinvolle resultaten worden verder ondersteund door (aandeel van SLS-002 proefpersonen versus placebo, respectievelijk): MADRS Response Rate, gedefinieerd als = 50% vermindering ten opzichte van de uitgangswaarde, op dag 16 (75,7% versus 47,9%) p < 0,001; MADRS Remission Rate, gedefinieerd als een totale score = 12, op dag 16 (62,2% versus 32,9%) p < 0,001; MADRS aan het einde van de 2-weekse veiligheidsfollow-up (dag 29/30) toonde een voortdurende verbetering, zonder bewijs van terugkeer van symptomen. Klinisch betekenisvolle vermindering van acute suïcidaliteit werd aangetoond met SLS-002 ten opzichte van placebo.

Beide groepen bleven na verloop van tijd verbeteren. Sheehan-Suicidality Tracking Scale (S-STS) Totale Score: (Gemiddelde totale basisscores waren 21,4 voor SLS-002 en 21,0 voor placebo): 4 uur verandering vanaf de uitgangswaarde was -15,1 voor SLS-002 en -12,0 voor placebo (p=0,022); 24 uur verandering vanaf de uitgangswaarde was -15,5 voor SLS-002 en -12,1 voor placebo (p=0,008); Clinical Global Impression of Severity for Suicidal Ideation and Behavior (CGIS-S/IB)5: (Gemiddelde uitgangsscores waren 4,0 voor zowel SLS-002 als placebo): 4 uur verandering vanaf de uitgangswaarde was -1,5 voor SLS-002 en -1,1 voor placebo (p=0,011); 24 uur verandering vanaf de uitgangswaarde was -1,7 voor SLS-002 en -1,4 voor placebo (p=0,102); Gedetailleerde samenvatting van de veiligheidsresultaten: SLS-002 werd goed verdragen, er werden geen nieuwe of unieke veiligheidssignalen geïdentificeerd en er werden geen sterfgevallen gemeld in de studie. Bij 52,7% van de proefpersonen die met SLS-002 werden behandeld, werd ten minste één behandelingsergerelateerd ongewenst voorval gemeld, tegenover 39,7% die met placebo werden behandeld; de meeste ongewenste voorvallen waren mild of matig en van voorbijgaande aard.

De meest voorkomende behandeling-erergente bijwerkingen (=5% en >placebo) waren duizeligheid (18,9% versus 2,7%), euforische stemming (6,8% versus 0%) en suïcidale gedachten (5,4% versus 2,7%). Er waren 5 ernstige ongewenste voorvallen (3 met SLS-002, 2 met placebo), allemaal voor suïcidaliteit, allemaal beoordeeld als niet gerelateerd aan het studiegeneesmiddel, en allemaal opgelost. Er werden specifieke schalen gebruikt om de drie meest voorkomende bekende bijwerkingen van ketaminebehandelingen te meten, namelijk dissociatie, hemodynamische effecten en sedatie.

De onderstaande gegevens ondersteunen dat SLS-002 de frequentie en ernst van deze meest voorkomende bijwerkingen kan verminderen in vergelijking met andere ketaminebehandelingen. Clinician-Administered Dissociative States Scale (CADSS): Op geen enkel moment overschreed de voor placebo gecorrigeerde gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde voor de dosis de drempel van klinisch significante dissociatie (>4); voor placebo gecorrigeerde gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde voor de dosis (na 40 minuten ? wat ongeveer overeenkomt met maximale plasmaconcentraties) = 3,9 na de eerste dosis en 1,8 na 1 uur na de eerste dosis; voor placebo gecorrigeerde gemiddelde verandering ten opzichte van de uitgangswaarde voor de dosis 2,5 op dag 4 (na 40 minuten) na de tweede dosis en 1,4 op dag 8 (na 40 minuten) na de derde dosis.

Hemodynamische effecten: Bij 6 proefpersonen die SLS-002 kregen, werd een ongewenst voorval gemeld van ofwel verhoogde bloeddruk of hypertensie, alle voorvallen waren licht (behalve 1 matig), ze waren allemaal van voorbijgaande aard en verdwenen; bij het bekijken van de gemiddelde vitale tekengegevens voor SLS-002 werden minimale veranderingen waargenomen; de systolische bloeddruk bij aanvang was 122.7 mmHg, met maximale gemiddelde waarden van 126,7 mmHg op dag 1 en 11 (1 uur na de dosis); de diastolische bloeddruk bij aanvang was 77,7 mmHg, met maximale gemiddelde waarden van 81,1 mmHg op dag 8 (1 uur na de dosis). Gemodificeerde waarnemersbeoordeling van alertheid/sedatieschaal (MOAA/S): Maximale sedatie (MOAA/S-score < 5) trad ongeveer 15 minuten na toediening op dag 1 op (voor placebo gecorrigeerd % van de proefpersonen 25,5%) met afzwakking in de loop van de tijd.