Debiopharm en Repare Therapeutics Inc. kondigen aan dat de eerste patiënt is gedoseerd in Module 4 van de lopende Fase 1/1b klinische studie MYTHIC (NCT04855656), waarin de combinatie van Debio 0123 en lunresertib wordt onderzocht. In deze studie proberen Debiopharm en Repare de veiligheid, farmacokinetiek, farmacodynamiek en voorlopige klinische activiteit van deze PKMYT1- en WEE1-remmercombinatie te beoordelen. Begin januari kondigden De biopharm en Repare een samenwerking aan voor het evalueren van de klinische combinatie van Debio 0123, een orale, hersenpenetrerende, zeer selectieve WEE1-kinaseremmer en lunresertib, een eerste in zijn klasse, selectieve en krachtige orale kleine molecule remmer van PKMYT1.

Deze samenwerking is gebaseerd op preklinische in vivo gegevens en andere gegevens die een snelle, opmerkelijke tumorregressie en een hoge voorspelde klinische verdraagbaarheid laten zien, en vertegenwoordigt de eerste benadering in klinische fase voor het remmen van zowel PKMYT1 als Wee1. WEE1 is een belangrijke regulator van de controlepunten van de G2/M- en S-fase, die geactiveerd worden in reactie op DNA-schade en replicatiestress, waardoor cellen hun DNA kunnen repareren voordat ze hun celcyclus hervatten. Remming van WEE1, met name in combinatie met DNA-beschadigende middelen, induceert een ophoping van DNA-beschadiging en duwt de cellen door de celcyclus zonder DNA-herstel, waardoor mitotische catastrofe en inductie van apoptose in kankercellen worden bevorderd.

Debiopharm wordt momenteel onderzocht in klinische studies bij patiënten met solide tumoren als monotherapie en in combinatie. Debiopharm wordt ontwikkeld om tegemoet te komen aan de grote onbeantwoorde behoeften van patiënten die leven met de last van moeilijk te behandelen kankers. Lunresertib (RP-6306) is een eersteklas, selectieve en krachtige orale remmer van PKMYT1, een kankerdoelwit dat Repare ontdekte en identificeerde als synthetisch letaal bij CCNE1-amplificatie, FBXW7- en PPP2R1A-veranderingen in vaste tumoren.

Lunresertib is momenteel de enige bekende PKMYT1-remmer in klinisch onderzoek en wordt alleen en in combinaties geëvalueerd in verschillende onderzoeken in de VS, het VK/EU4 en Canada. Repare heeft positieve eerste Fase 1 gegevens gepresenteerd van de lopende Fase 1 MYTHIC studie (NCT04855656), die proof of concept aantoont voor lunresertib alleen en in combinatie. Naast een goede tolerantie en een overtuigend veiligheidsprofiel, presenteerde Repare anti-tumoractiviteit voor lunresertib in combinatie met camonsertib, een ATR-remmer ontwikkeld door Repare, waarvoor uitgebreide klinische studies aan de gang zijn.