Relay Therapeutics, Inc. kondigde een samenwerking aan met Pfizer Inc. voor een klinische studie om atirmociclib, Pfizer's onderzoeks-selectieve CDK4-remmer, te evalueren in combinatie met RLY-2608 en fulvestrant bij patiënten met PI3Ka gemuteerde, HR+, HER2-gemetastaseerde borstkanker. Volgens de voorwaarden van de overeenkomst zal Pfizer atirmociclib leveren voor gebruik in het onderzoek en zal Relay verantwoordelijk zijn voor de uitvoering van het onderzoek. De start van de RLY-2608 + atirmociclib + fulvestrant triplet combinatie is gepland voor eind 2024.

RLY-2608 is het hoofdprogramma in de inspanningen van Relay Therapeutics om mutante selectieve remmers van PI3Ka te ontdekken en te ontwikkelen, het meest frequent gemuteerde kinase in alle kankers, waarbij oncogene mutaties worden gedetecteerd in ongeveer 14% van de patiënten met vaste tumoren. RLY-2608 heeft het potentieel om, als het wordt goedgekeurd, meer dan 250.000 patiënten per jaar in de Verenigde Staten te behandelen, een van de patiëntenpopulaties voor een oncologisch precisiegeneesmiddel.

Traditioneel heeft de ontwikkeling van PI3Ka-remmers zich gericht op de actieve, of orthosterische, plaats. De therapeutische index van orthosterische remmers wordt beperkt door het gebrek aan klinisch significante selectiviteit voor mutant versus wild-type (WT) PI3Ka en off-isoform activiteit. Toxiciteit gerelateerd aan remming van WT PI3Ka en andere PI3K-isovormen resulteert in suboptimale remming van mutant PI3Ka met verlaging van de dosisintensiteit en frequente stopzetting.

Het Dynamo? platform maakte de ontdekking mogelijk van RLY-2608, de eerste bekende allosterische, pan-mutante en isovorm-selectieve PI3Ka inhibitor, ontworpen om deze beperkingen te overwinnen. Relay Therapeutics heeft de volledige cryo-EM structuur van PI3Ka opgelost, computationele langetermijn moleculair dynamische simulaties uitgevoerd om de conformationele verschillen tussen WT en mutant PI3Ka op te helderen, en deze inzichten gebruikt om het ontwerp van RLY-2608 te ondersteunen.

RLY-2608 wordt momenteel geëvalueerd in een first-in-human trial voor de behandeling van patiënten met vergevorderde vaste tumoren met een PIK3CA (PI3Ka)-mutatie.