REGENXBIO Inc. kondigde bijkomende positieve tussentijdse gegevens aan van de Fase I/II/III CAMPSIITEo studie van RGX-121 voor de behandeling van patiënten tot 5 jaar oud met de diagnose Mucopolysaccharidosis Type II (MPS II), ook bekend als Hunter Syndrome. De resultaten werden gepresenteerd op het 19e jaarlijkse WORLDSymposiumo. RGX-121 is een experimentele, eenmalige gentherapie ontworpen om het gen te leveren dat codeert voor het enzym iduronaat-2-sulfatase (I2S) met behulp van de AAV9-vector.

De gepresenteerde gegevens zijn afkomstig van het fase I/II-gedeelte van de CAMPSIITE-studie, waarin het primaire eindpunt de veiligheid van RGX-121 is. Secundaire en verkennende eindpunten zijn de glycosaminoglycanen (GAG's) in het cerebrale ruggenmergvocht (CSF), neurologische beoordelingen, door de zorgverlener gerapporteerde resultaten en systemische biomarkers. RGX-121 wordt rechtstreeks toegediend aan het centrale zenuwstelsel (CZS).

Op 3 januari 2023 waren 15 patiënten behandeld op drie dosisniveaus: 1,3x1010 genoomkopieën per gram (GC/g) hersenmassa (n=3), 6,5x1010 GC/g hersenmassa (n=7) en 2,9x1011 GC/g hersenmassa (n=5). Data Summary and Safety Update: Vanaf 3 januari 2023 werd RGX-121 goed verdragen in alle cohorten met geen geneesmiddel-gerelateerde ernstige bijwerkingen (SAE's) bij 15 gedoseerde patiënten. De follow-up na toediening varieert van acht weken tot meer dan drie jaar.

Dertien patiënten hebben de 48 weken durende immunosuppressieregime volgens het studieprotocol voltooid. Twaalf patiënten kregen wekelijks intraveneuze enzymvervangingstherapie (ERT) op het moment van inschrijving, volgens de standaardzorg; vijf van deze patiënten zijn gestopt met ERT op het laatste beschikbare tijdstip, naar goeddunken van de onderzoeker, zoals toegestaan in het protocol. CSF GAGs gegevens: Biomarkergegevens van patiënten in alle drie cohorten wijzen op bemoedigende, dosisafhankelijke verminderingen van CSF GAG's na eenmalige toediening van RGX-121.

Heparaansulfaat (HS) en D2S6, een bestanddeel van HS dat nauw samenhangt met ernstige MPS II, zijn GAG's die belangrijke biomarkers zijn van I2S-enzymactiviteit en worden gemeten in de CSF bij aanvang en na toediening van RGX-121. CSF GAG's kunnen worden beschouwd als een surrogaat eindpunt dat waarschijnlijk klinisch voordeel voorspelt bij MPS II ziekte onder de versnelde goedkeuringsprocedure, aangezien de opbouw van GAG's in de CSF van MPS II patiënten correleert met klinische manifestaties waaronder neurologische stoornissen. De meerderheid van de patiënten in alle cohorten vertoonde op het laatste beschikbare tijdstip een vermindering van CSF HS ten opzichte van de uitgangswaarde, met dosisafhankelijke verminderingen op week 8, 24 en 48 na toediening van RGX-121.

Op week 48 was de mediane afname van CSF HS ten opzichte van de uitgangswaarde 33,5% in Cohort 1, 48,9% in Cohort 2 en 64,7% in Cohort 3. Evenzo werden op het laatste beschikbare tijdstip bij de meeste patiënten dosisafhankelijke verminderingen van CSF HS D2S6 ten opzichte van de uitgangswaarde waargenomen, waarbij de patiënten van Cohort 3 na 48 weken de normale waarden benaderden. Alle drie cohorten lieten een vermindering van HS D2S6 zien, met dosisafhankelijke verminderingen op week 8, 24 en 48. Mediaan reducties ten opzichte van de uitgangswaarde van 31,9% in Cohort 1, 71,9% in Cohort 2 en 83,3% in Cohort 3 werden gezien op week 48.

Bovendien was de I2S-eiwitconcentratie in de liquor, die vóór de dosering bij alle patiënten ondetecteerbaar was, meetbaar bij 10 van de 11 patiënten in Cohort 2 en 3 na toediening van RGX-121. Neurologische en systemische gegevens: Verbeteringen in de neurologische ontwikkeling en door de zorgverlener gerapporteerde resultaten toonden CNS-activiteit aan op twee ontwikkelingsschalen tot drie jaar na toediening van RGX-121. Zoals gemeten met de Bayley Scales of Infant and Toddler Development, 3rd Edition (BSID-III), had de meerderheid van de deelnemers met een uitgangsfunctie =-2 standaarddeviaties (SD) van het normatieve gemiddelde een ontwikkelingsfunctie die binnen dat bereik bleef op ten minste twee domeinen.

De meerderheid van de deelnemers met een uitgangsfunctie lager dan -2 SD van het normatieve gemiddelde stabiliseerde of had een toename van = 3 maanden in leeftijdsequivalente scores op cognitieve, expressieve taal of fijne motorische subtests. Zoals gemeten met de Vineland Adaptive Behavior Scales Second Edition (VABS-II), toonde de meerderheid van de deelnemers stabilisatie of voortdurende vaardigheidstoename op leeftijdsadequate subtests van communicatie, dagelijks leven en socialisatie. Bovendien werden in alle cohorten aanwijzingen voor systemische enzymexpressie en biomarkeractiviteit waargenomen na toediening van RGX-121.

De meerderheid van de patiënten toonde een toename van de I2S-eiwitconcentratie in plasma na toediening van RGX-121. Totale urine GAG metingen toonden bewijs van een systemisch effect van RGX-121, onafhankelijk van ERT behandeling. Over de CAMPSIITEo studie: CAMPSIITE is een multicenter, open-label fase I/II/III-studie voor jongens met MPS II in de leeftijd van vier maanden tot vijf jaar.

Als onderdeel van een cruciale programma-uitbreiding zal CAMPSIITE naar verwachting maximaal 10 MPS II-patiënten opnemen ter ondersteuning van de BLA-aanvraag via de versnelde goedkeuringsroute, met het potentieel om nog meer patiënten op te nemen. Deze patiënten zullen een dosis van 2,9x1011 GC/g hersenmassa van RGX-121 ontvangen, wat dezelfde dosis is die werd geëvalueerd in cohort 3 van de Fase I/II-studie. Het cruciale programma maakt gebruik van cGMP-materiaal op commerciële schaal van REGENXBIO's eigen, hoogrenderende productieproces op basis van suspensie, NAVXpresso genaamd.

Naast het meten van GAG's in de liquor, zal de studie doorgaan met het verzamelen van neurologische ontwikkelingsgegevens en door zorgverleners gerapporteerde resultaten. CAMPSIITE is een wereldwijde studie met naar verwachting locaties in de Verenigde Staten, Brazilië en Canada. REGENXBIO is begonnen met het doseren van patiënten in het centrale programma.

Over RGX-121: RGX-121 is ontworpen om de AAV9 vector te gebruiken om het menselijke iduronaat-2-sulfatase gen (IDS), dat codeert voor het iduronaat-2-sulfatase (I2S) enzym, in het centrale zenuwstelsel (CZS) te brengen. Afgifte van het IDS-gen in cellen in het CZS zou kunnen zorgen voor een permanente bron van afgescheiden I2S voorbij de bloed-hersenbarrière, waardoor langdurige kruiscorrectie van cellen in het hele CZS mogelijk wordt. RGX-121 is door de Amerikaanse Food and Drug Administration aangewezen als weesgeneesmiddel, zeldzame kinderziekte en Fast Track.