NOVARTIS AG 
Dus toen zijn ouders in 2021 over Zolgensma hoorden - een eenmalige therapie die miljoenen dollars kost en die belooft genen te vervangen die het lichaam nodig heeft om de spieren te controleren - hadden ze hoge verwachtingen.
Ze waren teleurgesteld.
Na een behandeling met de $2,25 miljoen kostende therapie toen Ben bijna acht maanden oud was, kon hij zijn hoofd een paar seconden omhoog houden - een belangrijke mijlpaal, vertelde zijn moeder Elizabeth Kutschke aan Reuters. Maar hij kon niet omrollen of rechtop zitten en na een paar weken adviseerden artsen de familie om nog een medicijn toe te voegen om hem te helpen.
"Ik begon me gewoon zorgen te maken," zei ze vanuit hun huis in Berwyn, Illinois. "Hij ging niet achteruit, maar de geleidelijke vooruitgang die we hadden gezien ... gebeurde niet meer."
Ben is één van een groeiend aantal patiënten met spinale musculaire atrofie (SMA) van wie de artsen zich wenden tot extra medicijnen bovenop de gentherapie, zo vertelden zes vooraanstaande Amerikaanse neurologen aan Reuters.
Hun ervaring werpt bredere vragen op over andere dure gentherapieën die op de markt komen, soms na versnelde wettelijke goedkeuringen, aldus medicijnprijsdeskundigen.
Zolgensma, in 2019 gelanceerd door de in Zwitserland gevestigde gezondheidsgroep Novartis als een "potentiële remedie" voor SMA, was op dat moment het duurste geneesmiddel ter wereld.
Gentherapieën werken door genen te vervangen - de blauwdruk van het lichaam voor zijn ontwikkeling. Het gen dat Zolgensma levert, instrueert het lichaam om een eiwit te maken dat van vitaal belang is voor de spiercontrole.
Andere SMA-therapieën moeten continu worden ingenomen, maar de prijs van Zolgensma werd gerechtvaardigd door de hoop dat deze revolutionaire aanpak de aandoening voor eens en voor altijd zou kunnen verslaan.
Zolgensma is wereldwijd aan meer dan 3000 kinderen gegeven, met een omzet van $1,4 miljard in 2022, wat 91% van de wereldwijde verkoop van gentherapie vertegenwoordigt, volgens het IQVIA Institute for Human Data Science. In de VS, waar de kosten worden gedragen door overheidsprogramma's zoals Medicaid en particuliere verzekeringen, schatte IQVIA dat de totale omzet van Zolgensma vorig jaar $434 miljoen bedroeg.
Het heeft voor velen goed gewerkt. De gegevens van Novartis die in maart werden gepresenteerd, laten zien dat de meeste patiënten, afhankelijk van de timing van de behandeling, nu zelfstandig kunnen slikken, ademen of zelfs lopen, zei Sitra Tauscher-Wisniewski, vicepresident bij Novartis Gene Therapies. Sommigen kunnen rennen en klimmen.
Drie van de zes door Reuters geïnterviewde families waarvan de kinderen Zolgensma kregen, zeiden dat ze zo goed vooruitgingen als gehoopt; Ben was de enige die een andere behandeling onderging.
Maar de gegevens van Novartis laten ook zien dat bijna een derde van de kinderen in een lopend onderzoek andere medicijnen kreeg.
Als gentherapieën niet aan de verwachtingen voldoen, wordt het moeilijker om prijzen te rechtvaardigen die volgens onderzoekers toch al waardeloos zijn.
"De perceptie dat Zolgensma een volledige genezing zal zijn ... wordt niet bewaarheid op basis van de gegevens die we de afgelopen vier jaar hebben gezien," zei Dr. Roger Hajjar, directeur van het Mass General Brigham Gene & Cell Therapy Institute.
"Na de injectie van Zolgensma ga je in principe van een dodelijke ziekte naar een meer chronische ziektetoestand," zei hij, eraan toevoegend dat veel patiënten zonder deze behandeling niet zouden overleven.
Novartis zei dat Zolgensma een "transformerende werking" heeft gehad, maar dat de behandeling van elk kind uniek is en dat de resultaten kunnen variëren. Het bedrijf zegt dat er geen bewijs is dat aanvullende therapieën kunnen helpen. Opmerkelijk is dat Novartis de term "potentieel curatief" - die gebruikelijk was in de gesprekken met analisten in 2018 en 2019 - uit de beschrijvingen van Zolgensma heeft geschrapt en het in plaats daarvan een "eenmalige behandeling" heeft genoemd.
"Mensen hebben nog steeds misvattingen over Zolgensma," vertelde Kutschke aan Reuters. "Het is een behandeling, geen genezing."
IN DE PIJPLIJN
Vasant Narasimhan, CEO van Novartis, heeft het prijsargument in een telefoongesprek in 2018 uiteengezet: "Betalers waarderen het dat wanneer je een potentieel curatieve therapie levert die kosten uit hun gezondheidszorg haalt en mensen in staat stelt om, hopelijk, een normaler leven te leiden, ze bereid zijn om te betalen en de waarde inzien," zei hij.
De prijsstrategie van miljoenen dollars is niet uniek. Meer recentelijk werd de eerste hemofilie gentherapie, goedgekeurd door de Amerikaanse Food and Drug Administration, door CSL Behring geprijsd op $3,5 miljoen; volgens IQVIA zijn er nog 26 andere gentherapieën in een vergevorderd stadium van ontwikkeling.
Geneesmiddelenproducenten zeggen dat de voordelen op lange termijn de moeite waard zijn. CSL zei dat het ervan overtuigd is dat zijn behandeling kostenbesparingen kan opleveren en heeft gedeeltelijke terugbetalingen aangeboden als patiënten opnieuw injecties met bloedstollingseiwitten moeten uitvoeren in de eerste vier jaar na de therapie.
Novartis biedt betaling in termijnen aan - hoewel het bedrijf zei dat niemand in de V.S. daar gebruik van heeft gemaakt. Het bedrijf heeft ook plannen die de betaling koppelen aan hoe goed een patiënt reageert, maar zei dat terugbetalingen in de VS onder deze plannen zeldzaam zijn.
De economische aspecten van de behandeling van het relatief kleine aantal patiënten maken een hoog prijskaartje noodzakelijk voor fabrikanten.
"Een van de argumenten is dat u miljoenen dollars bespaart," zei Stacie Dusetzina, professor gezondheidsbeleid aan de Vanderbilt University School of Medicine in Nashville.
"Maar als je er later achter komt dat je eigenlijk de meeste van die andere behandelingen moet krijgen, denk ik dat de vraag is: 'was die prijs echt een eerlijke prijs om mee te beginnen?'"
Het Institute for Clinical and Economic Review (ICER), een onderzoeksgroep die onderzoek doet naar de prijs van geneesmiddelen, heeft gezegd dat de maximumprijs van Zolgensma $900.000 zou moeten zijn - minder dan de helft van de huidige kosten.
De twee andere beschikbare SMA-behandelingen zijn ook niet goedkoop.
Spinraza van Biogen, dat in de wervelkolom wordt geïnjecteerd, heeft een Amerikaanse catalogusprijs van $800.000 in het eerste jaar, gevolgd door onderhoudsdoses tegen $400.000 per jaar. Evrysdi van Roche, een orale oplossing, kost $100.000 tot $340.000 per jaar, afhankelijk van het gewicht van de patiënt.
Zowel Biogen als Roche zeiden dat studies naar hun medicijnen als behandeling voor patiënten die niet voldoende reageren op Zolgensma, tot nu toe bemoedigend zijn geweest. Biogen's Chief Medical Officer Maha Radhakrishnan zei dat een tweede geneesmiddel nog steeds een toegevoegde waarde zou kunnen hebben gezien de hoge kosten van de zorg voor ernstig gehandicapte patiënten.
Het feit dat sommige kinderen na Zolgensma een behandeling met andere dure medicijnen nodig hebben, toont aan dat de gentherapie "een slechte waarde" vertegenwoordigt," zei Steven Pearson, voorzitter van ICER.
Het is een probleem voor zorgverzekeraars, die gewoonlijk de volledige kosten van Zolgensma vooraf vergoeden: Het is nog niet duidelijk hoe een betalingsplan in de loop van de tijd beheerd moet worden, en dat zou meer praktijkgegevens vereisen over hoe patiënten reageren, aldus Sree Chaguturu, chief medical officer bij CVS Health, dat eigenaar is van zorgverzekeraar Aetna.
"Hoe lang moet je die patiënten eigenlijk monitoren en volgen?" zei hij, waarbij hij opmerkte dat Amerikanen vaak van verzekeringsplan wisselen.
"VERBAZINGWEKKEND DOEN"
Veel ouders van kinderen met SMA zeggen dat Zolgensma het waard is.
Amanda Cook, een 32-jarige boekhoudster in Lebanon, Virginia, wist al toen ze in 2021 van haar zoon Weston beviel dat hij de diagnose SMA had gekregen: het had geleid tot de dood van zijn oudere broer Jackson toen hij 7 maanden oud was.
Weston had een fout in het gen dat een eiwit produceert dat essentieel is voor de functie van cellen die spieren bewegen. Het ontbreken van dat eiwit, bekend als SMN (survival motor neuron), resulteert in SMA, dat minder dan 300 baby's per jaar treft in de Verenigde Staten.
Maar hij kreeg Zolgensma toen hij 11 dagen oud was en "loopt eerlijk gezegd op alles vooruit," zei Cook.
Alle therapieën zijn gestopt en hij "doet het geweldig als een echte 2-jarige."
De behandeling werkt het beste als deze zo snel mogelijk na de geboorte wordt toegediend - sommige patiënten kunnen al voor de geboorte last krijgen van degeneratie - en Ben Kutschke was een relatieve laatkomer.
Zijn ouders zagen dat hij problemen had toen hij ongeveer een maand oud was. Er kwam flesvoeding uit zijn mondhoeken. Hij kon geen fopspeen vasthouden; zijn dokter stelde voor dat ze verschillende maten zouden proberen, maar het werd duidelijk dat zijn toestand ernstig was toen Elizabeth vloeistof door zijn luchtpijp hoorde glijden.
Ben bleek, net als ongeveer 60% van de gevallen, de ernstigste vorm van SMA te hebben, die vaak leidt tot verlamming en de dood voor hij twee jaar oud is.
"Hoe vroeger en beter de zenuwen behouden blijven, hoe groter de kans op succes," zei Dr. Jerry Mendell, directeur van het gentherapiecentrum in het Nationwide Children's Hospital in Columbus, Ohio en hoofdonderzoeker in de Zolgensma-proeven.
Zolgensma wordt beschikbaar voor jongere baby's in de VS: De meeste staten screenen pasgeborenen erop en ziektekostenverzekeraars dekken Zolgensma meestal voor kinderen met de ernstigste vorm.
ANTIBODIES
Maar zelfs na de diagnose zijn niet alle kinderen meteen kandidaat.
Zolgensma levert het gen via een aangepast virus. Ben was al blootgesteld aan het virus in de natuur en had antilichamen ontwikkeld, die de vervangende genen in zijn lichaam zouden neutraliseren.
Dr. Russell Butterfield, kinderneuroloog, University of Utah Health en Intermountain Primary Children's Hospital, zei dat het "niet zo zeldzaam" is dat baby's antilichamen tegen de vector hebben. Hij schat de incidentie op 15% tot 20%.
Baby's kunnen ook niet in aanmerking komen vanwege problemen zoals leverproblemen - het etiket van Zolgensma waarschuwt dat het deze kan veroorzaken. Vorig jaar stierven twee kinderen in Rusland en Kazachstan aan acuut leverfalen enkele weken nadat ze het middel hadden gekregen.
Ben werd oorspronkelijk behandeld met Evrysdi, dat bedoeld is om de SMN-spiegels direct te verhogen. Het duurde maanden voordat zijn antilichaamspiegels daalden tot het punt waarop hij met Zolgensma kon beginnen.
"Toen ze zeiden dat de antilichamen gedaald waren, heb ik gehuild tijdens dat telefoongesprek," zei Kutschke.
Toen hij eindelijk Zolgensma kreeg, werden Bens handbewegingen soepeler en was hij in staat om zijn hoofd op te tillen, "maar na die grote sprong voorwaarts in de vooruitgang, leek het alsof hij gewoon stopte," zei zijn moeder.
Het lichaam ontwikkelt antilichamen tegen het gebruikte virus, dus elke therapie waarbij dit virus wordt gebruikt, kan maar één keer worden toegediend. Artsen adviseerden een derde behandeling, Spinraza van Biogen.
"ECHT LEVEN
De meest recente gegevens van Novartis, die in maart werden bijgewerkt, laten zien dat dit niet ongebruikelijk was. Uit het onderzoek bleek dat 24 van de 81 kinderen die vanaf mei 2022 Zolgensma hadden gekregen, vervolgens met andere SMA-medicijnen waren behandeld. Novartis weigerde details over hen te verstrekken.
"Er zijn een heleboel dingen die in het echte leven gebeuren" die het nut van een behandeling met Zolgensma beïnvloeden, zei Mendell. Voor patiënten die minder goed reageren, zei Mendell dat het redelijk is om andere behandelingen te gebruiken.
Maar het kan moeilijk zijn om verzekeringsdekking te krijgen na Zolgensma. Sommige ziektekostenverzekeringen sluiten expliciet aanvullende therapieën uit als een kind deze heeft gekregen, volgens het beleid dat op hun websites staat.
Kutschke zei dat haar verzekeringsmaatschappij UMR, onderdeel van UnitedHealth Group, niet wilde dat een ander medicijn werd vergoed. Een woordvoerder van UnitedHealth gaf geen commentaar.
Kutschke zei dat UMR redeneerde dat Ben "in orde zou moeten zijn" na het krijgen van Zolgensma - "Wat echt hartverscheurend is omdat we dachten dat hij dat ook zou zijn."
Het duurde bijna zes maanden van papierwerk en beroepsprocedures - gesteund door Ben's medische team - voordat de betaling voor Spinraza werd goedgekeurd.
Sindsdien begon Ben, die nu op 2-jarige leeftijd in een rolstoel zit, veel meer te praten. Hij was plotseling in staat om zijn onderlichaam te bewegen, zei zijn moeder. (Aanvullende rapportage door Eric Cox in Chicago; Bewerkt door Caroline Humer en Sara Ledwith)
