Mereo BioPharma Group plc heeft aangekondigd dat gegevens van de Fase 2-studie oASTRAEUSo van alvelestat voor de behandeling van alfa-1-antitrypsinedeficiëntie-geassocieerde longziekte (AATD-LD), evenals post-hocanalyses die de associatie aantonen tussen verlagingen van biomarkers met alvelestat en verbeteringen in SGRQ, een belangrijke Patient-Reported Outcome (PRO)-maatstaf, voor het eerst zijn gepresenteerd aan de wetenschappelijke gemeenschap tijdens de 2023 American Thoracic Society International Conference. De ASTRAEUS-gegevens werden gepresenteerd tijdens een mondelinge abstracte sessie over nieuwe behandelingen en targets door Prof. Robert Stockley, Lung Investigation Unit, University of Birmingham (Verenigd Koninkrijk) en hoofdonderzoeker van de ASTRAEUS-studie, terwijl de post-hocanalyses werden gepresenteerd tijdens een postersessie door Dr. Jackie Parkin, Senior Vice President en Therapeutic Head bij Mereo. In overeenstemming met eerder gerapporteerde biomarkeranalyses liet alvelestat significante en consistente reducties zien in alle drie biomarkers die verband houden met de ziekteactiviteit van AATD-LD: bloedneutrofielenelastase (NE), Aa-val360 en het afbraakproduct van elastine, desmosine.

Lage- en hoge-dosis alvelestat onderdrukten de NE-activiteit significant ten opzichte van de uitgangswaarde (-83,5% en -93,3%, respectievelijk p=0,023 en p < 0,001) en ten opzichte van placebo (p=0,001 en p < 0,001). In de arm met hoge dosis daalden Aa-val360 en desmosine geleidelijk vanaf de uitgangswaarde, respectievelijk -22,7% (p=0,004) en -13,2% (p=0,045), met eveneens significante verminderingen ten opzichte van placebo (p=0,001 en p=0,041). De lage dosis genereerde geen consistente veranderingen in Aa-val360 of desmosine.

Op basis van deze gegevens is Mereo bezig met de voorbereidingen voor een enkele cruciale fase 3-studie waarin de hoge dosis alvelestat (240 mg) wordt geëvalueerd. Als deze studie succesvol is, zal deze naar verwachting leiden tot de indiening van aanvragen voor volledige wettelijke goedkeuring in zowel de VS als de EU. De geplande studie zal twee onafhankelijke primaire eindpunten hebben, gebaseerd op de aanbevelingen van de U.S. Food and Drug Administration (FDA) en European Medicines Agency (EMA): i) een Patient-Reported Outcome (PRO), naar verwachting verandering van de SGRQ-Activity Domain score ten opzichte van de uitgangswaarde, zoals aangegeven door de FDA, en ii) longdichtheid gemeten met een CT-scan, zoals aangegeven door de EMA. In overeenstemming met eerdere richtlijnen blijft Mereo potentiële partnerschappen onderzoeken om de Fase 3 ontwikkeling van alvelestat te financieren.

De bevindingen van de biomarker-SGRQ post-hocanalyse toonden een verband aan tussen de mate van vermindering van biomarkers en de mate van verbetering in het SGRQ-Activiteitsdomein bij met alvelestat behandelde proefpersonen. Tegen week 12 was er een verschil in verbetering in SGRQ-Activiteit bij biomarkerresponders vergeleken met niet-responders, met een gemiddelde verbetering van 4,4 bij degenen met een afname van >0% biomarkers en 6,1 bij degenen met een afname van >5% biomarkers (P=0,05 respectievelijk p=0,02), vergeleken met degenen die alvelestat kregen zonder afname van biomarkers. Deze associatie werd niet waargenomen bij de patiënten die placebo kregen.

Deze gegevens ondersteunen een mogelijk verband tussen het effect van alvelestat op de NE-route en verbetering van hoe een patiënt zich voelt en functioneert op basis van de SGRQ-score. De gegevens van ASTRAEUS en ander onderzoek ondersteunen de hypothese dat behandeling op langere termijn naar verwachting zal leiden tot een verdieping van de biomarker en daarmee samenhangende klinische respons. Alvelestat is over het algemeen veilig gebleken, waarbij tot op heden geen zorgwekkende veiligheidssignalen zijn waargenomen.

Bijwerkingen die leidden tot stopzetting van het studiegeneesmiddel (één leverfunctie en één verlengde QTc) verdwenen bij stopzetting van het studiegeneesmiddel. Drie behandelingsgerelateerde SAE's van hoofdpijn werden gemeld in de armen van alvelestat. Hoofdpijn is een bekende bijwerking van alvelestat en wordt aangepakt door middel van dosisescalatie tijdens de start van de behandeling met alvelestat.