Merck heeft de volledige resultaten bekendgemaakt van de fase 3 STELLAR-studie, waarin sotatercept, Mercks nieuwe onderzoeksinhibitor voor activinesignalen, werd geëvalueerd in combinatie met een stabiele achtergrondtherapie voor de behandeling van volwassen patiënten met pulmonale arteriële hypertensie (PAH) (WHO-groep 1). Sotatercept verbeterde de inspanningscapaciteit aanzienlijk door de 6-minuten loopafstand (6MWD) met 40,8 meter (95% CI, 27,5-54,1; p <0,001) te verhogen ten opzichte van de uitgangswaarde op week 24, het primaire eindpunt van het onderzoek. Daarnaast liet sotatercept statistisch significante en klinisch zinvolle verbeteringen zien in acht van de negen secundaire uitkomstmaten, waaronder verbeteringen in de WHO functionele klasse (WHO FC) en pulmonale vasculaire weerstand (PVR).

Sotatercept verminderde het risico van klinische verslechtering of overlijden met 84% in vergelijking met placebo met een mediane follow-up van 32,7 weken (HR=0,16 [95% CI, 0,08-0,35]; p <0,001). STELLAR is de eerste fase 3-studie waarin de werkzaamheid van een activinesignaleringsremmer toegevoegd aan achtergrondtherapie bij volwassenen met PAH wordt geëvalueerd. Belangrijke bevindingen van secundaire eindpunten waren onder meer: Het percentage patiënten dat multicomponent verbetering bereikte op week 24 (gedefinieerd als verbetering in 6MWD, verbetering in N-terminal pro-B-type natriuretic peptide (NT-proBILLIONP) niveau, en ofwel verbetering in WHO FC of behoud van WHO FC II) was significant groter met sotatercept versus placebo (38,9% [n=63/163] versus 10,1% [n=16/160]; p < 0,001).

Sotatercept toonde een statistisch significante vermindering van -234,6 dyn-sec-cm-5 (95% CI, -288,4 tot -180,8; p < 0,001) ten opzichte van de uitgangswaarde op week 24 in PVR u een berekening van de pulmonale arteriedruk, pulmonale arteriewiggedruk en cardiale output u versus placebo. Sotatercept liet een statistisch significante verlaging zien van -441,6 (95% CI, -573,5 tot -309,6; p < 0,001) ten opzichte van de uitgangswaarde op week 24 in NT-proBILLIONP niveaus versus placebo. Patiënten die sotatercept kregen, hadden significant meer kans op verbetering en behoud van de WHO FC op week 24 in vergelijking met placebo.

29,4% (n=48/163) van de patiënten in de sotaterceptgroep verbeterde de WHO FC in vergelijking met 13,8% (n=22/160) in de placebogroep (p < 0,001). Sotatercept verminderde significant gebeurtenissen die verband hielden met klinische verslechtering (gedefinieerd als overlijden door welke oorzaak dan ook of specifieke niet-fatale klinische verslechtering). Bij een mediane follow-up van 32,7 weken overleden 9 van 163 patiënten in de sotaterceptgroep of ondervonden zij een klinische verslechtering versus 42 van 160 patiënten in de placebogroep (HR=0,16 [95% CI, 0,08 tot 0,35]; p < 0,001).

Een aanzienlijk groter deel van de met sotatercept behandelde patiënten bereikte of behield een lage Franse risicoscore (het bereiken of behouden van alle drie de laagrisicocriteria: WHO functionele klasse I of II, 6-minuten loopafstand > 440 meter, en NT-proBILLIONP-niveau < 300 pg per milliliter) versus placebo (39,5% [n=64/163] versus 18,2% [n=29/160]; p < 0,001). In patiëntgerapporteerde uitkomsten met behulp van de PAH-SYMPACT®-vragenlijst werden de gemiddelde scores voor Fysieke effecten (verandering ten opzichte van de uitgangswaarde: -0,26 [95% CI, -0,49 tot -0,04]; p=0,010) en Cardiopulmonale symptomen (verandering ten opzichte van de uitgangswaarde: -0,13 [95% CI, -0,26 tot -0,01]; p=0,028) significant verlaagd bij patiënten die werden behandeld met sotatercept versus placebo. PAH-SYMPACT® is een ziektespecifiek patiënt-gerapporteerd uitkomstinstrument.

Domeinscores variëren van 0 tot 4, waarbij hogere scores wijzen op een grotere ernst van de symptomen. De gemiddelde score voor cognitieve/emotionele effecten met PAH-SYMPACT® was niet significant verschillend tussen patiënten die werden behandeld met sotatercept versus placebo (p=0,156). Behandelings-emergente bijwerkingen (TEAE's) traden op bij 90,8% van de patiënten die sotatercept kregen versus 91,9% van de patiënten die placebo kregen, terwijl ernstige TEAE's werden waargenomen bij respectievelijk 12,9% versus 18,1% van de patiënten. Bijwerkingen die vaker optraden bij sotatercept versus placebo waren bloedingen, telangiectasia, verhoogde hemoglobinespiegels, trombocytopenie, verhoogde bloeddruk en duizeligheid.

Studieopzet en aanvullende gegevens van de STELLAR-studie STELLAR (NCT04576988) was een cruciale fase 3-, gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde, multicenter, parallelle-groepsstudie ter beoordeling van de veiligheid en werkzaamheid van sotatercept bij volwassen patiënten met PAH (WHO-groep 1) die werden behandeld met achtergrondtherapie met WHO-functieklasse (FC) II of III. Het primaire eindpunt van het onderzoek was inspanningscapaciteit, zoals gemeten door verandering ten opzichte van de uitgangswaarde in week 24 6MWD. Negen secundaire eindpunten, hiërarchisch getest in de volgende volgorde, waren multicomponentverbetering, verandering in PVR, NT-proBILLIONP-niveau, verbetering in WHO FC, tijd tot klinische verslechtering of overlijden, Franse risicoscore, en de PAH-SYMPACT® Physical Impacts, Cardiopulmonary Symptoms en Cognitive/Emotional Impacts domeinscores; allemaal beoordeeld op week 24, behalve klinische verslechtering, die werd beoordeeld wanneer de laatste patiënt het bezoek van week 24 voltooide.

Aan het onderzoek namen in totaal 323 deelnemers deel die werden gerandomiseerd om ofwel sotatercept (n=163) eenmaal per 3 weken te ontvangen in een dosis van 0,3 mg/kg bij bezoek 1 en een dosis van 0,7 mg/kg daarna, ofwel placebo (n=160) toegevoegd aan stabiele PAH-therapie op de achtergrond. De kenmerken van de onderzoekspopulatie waren: gemiddelde leeftijd [±SD] 47,9 ± 14,8 jaar; 89% blank; 79% vrouw; en een gemiddelde duur sinds de diagnose PAH van 8,8 jaar. In totaal kregen 198 van de gerandomiseerde patiënten (61,3%) drievoudige therapie en 129 patiënten (39,9%) prostacycline-infusietherapie.

Demografische en basiskenmerken waren vergelijkbaar tussen de sotatercept- en placebogroepen. Het veiligheidsprofiel van sotatercept was over het algemeen consistent met dat wat werd waargenomen in het Fase 2 PULSAR-onderzoek. Zeven patiënten (4,4%) in de placebogroep en twee patiënten (1,2%) in de sotaterceptgroep overleden tijdens het onderzoek tot aan de afsluitdatum van de gegevens.