Matinas BioPharma Holdings, Inc. heeft positieve tussentijdse gegevens aangekondigd van Cohort 4, het vierde en laatste cohort van de fase 2 EnACT-studie waarin MAT2203, een orale LNC-formulering van amfotericine B, wordt geëvalueerd voor de behandeling van cryptokokkenmeningitis. Tussentijdse EnACT Cohort 4 gegevens van 40 MAT2203 behandelingsarm deelnemers en 40 standard of care (SOC) controles zullen worden gepresenteerd door Drs. Mucunguzi Atukunda, MBChB, MPH van het Infectious Diseases Institute van Makarere University in Oeganda en David Boulware, MD, MPH van de University of Minnesota Medical School tijdens de IDWeek 2022 conferentie, die momenteel plaatsvindt in Washington DC.

Belangrijk is dat cohort 4 (een volledig orale behandeling met MAT2203) het vooraf gespecificeerde primaire eindpunt heeft gehaald, waarbij de beoogde drempelwaarde voor CSF-gistverwijdering van >0,20 kolonievormende eenheden (CFU's) per ml cerebrospinaal vocht per dag werd overschreden. De totale overleving in Cohort 4, een belangrijk secundair eindpunt van de studie, is 95% na twee weken en momenteel 90% over het geheel genomen, met een voortdurende laatste follow-up tot 18 weken. Matinas is van plan in het eerste kwartaal van 2023 de Fase 3 registratiestudie van MAT2203 als step-down therapie bij cryptokokkenmeningitis te starten.

Cohort 4 van EnACT evalueerde de veiligheid en werkzaamheid van een volledig orale behandeling met MAT2203 (toegediend met flucytosine als aanvulling) gedurende de initiële inductieperiode van 14 dagen, waarbij de behandeling met MAT2203 nog vier weken werd voortgezet in de consolidatiefase, in combinatie met 800 mg fluconazol per dag. Het primaire eindpunt van EnACT was vroege schimmeldodende activiteit, een directe meting van de kwantitatieve snelheid van antischimmelactiviteit op de plaats van infectie in de cerebrospinale vloeistof (CSF) rond de hersenen, een algemeen erkende belangrijke surrogaatmarker voor overleving. De vooraf gespecificeerde streefdrempel van 0,20 in EnACT is klinisch zinvol en vertegenwoordigt een robuuste mate van schimmelklaring die gepaard gaat met een verbeterde overleving.

Behandeling van vroege schimmeldodende activiteit boven de drempelwaarde van >0,20 heeft niet geleid tot waargenomen incrementeel voordeel. Cohort 4 omvatte ook secundaire eindpunten van algehele overleving, preventie van terugval, CSF-sterilisatie en veiligheid. Tussentijdse resultaten van Cohort 4 De belangrijkste tussentijdse resultaten van Cohort 4 van EnACT omvatten het overschrijden van de vooraf gespecificeerde vroegtijdige schimmeldrempel van >0,20 CFU/mL CSF/dag, overleving, en de veiligheid van langer gebruik van een orale formulering van amfotericine B (MAT2203) gedurende maximaal 6 weken.

Overschrijding van de belangrijkste drempelwaarde voor vroege schimmeldodende activiteit In cohort 4 overschreed de CSF-gistklaring de vooraf gespecificeerde drempelwaarde voor het primaire eindpunt van >0,20, met een gemiddelde vroege schimmeldodende activiteit van 0,30 log10 CFU/mL/dag met 95%-betrouwbaarheidsintervallen van 0,22 – 0,38. Verschillende deelnemers met een hoge baseline schimmelbelasting hadden opmerkelijke antischimmelactiviteit binnen de MAT2203 behandelingsarm, waaronder één patiënt met een kwantitatieve cryptokokkenkweek van maar liefst 915.000 CFU/mL op het moment van screening met effectieve klaring tijdens de inductieperiode, een belangrijk bewijs van krachtige antischimmelactiviteit, zelfs in de meest uitdagende gevallen. Overleving In Cohort 4, bij 40 patiënten die met MAT2203 worden behandeld, is de tussentijdse overleving momenteel 90%, terwijl de overleving in week 2 95% was; merk op dat de overleving in week 2 het vooraf gespecificeerde primaire eindpunt is voor het MAT2203 Fase 3 registratieonderzoek naar cryptokokkenmeningitis.

Veiligheid MAT2203 patiënten hadden minder graad =3 klinische bijwerkingen (AE's) (42%) versus SOC behandeling (59%). Belangrijk is dat de incidentie van bijwerkingen met betrekking tot de nierfunctie en anemie aanzienlijk lager was voor MAT2203 in vergelijking met de SOC-behandeling, waarbij geen aanwijzingen voor niertoxiciteit werden gezien na 6 weken orale behandeling met MAT2203.

De gunstige gegevens over veiligheid en verdraagbaarheid in Cohort 4 ondersteunen het gebruik van oraal MAT2203 voor gebruik op langere termijn, iets wat voorheen niet mogelijk was vanwege de geassocieerde toxiciteit van de huidige beschikbare IV-formuleringen van amfotericine B. Het cruciale fase 3-registratieonderzoek van MAT2203 bij cryptokokkenmeningitis zal begin eerste kwartaal van 2023 van start gaan en zal MAT2203 beoordelen als stapsgewijze therapie na slechts 2 laaddoses IV-amfotericine B (vergelijkbaar met EnACT Cohort 2), voortbouwend op de indrukwekkende resultaten die al zijn gedocumenteerd in het EnACT Fase 2-onderzoek. Dit open-label gerandomiseerde onderzoek, dat gedeeltelijk financieel wordt ondersteund door het National Institutes of Health (NIH) National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS), omvat een non-inferioriteitsontwerp met drie armen bij personen die leven met HIV en cryptokokkenmeningitis hebben: (A) step-down therapie met MAT2203 waarbij de behandeling gedurende 2 weken wordt voortgezet; (B) step-down therapie met MAT2203 met behandeling gedurende 6 weken; en (C) SOC-controlearm van IV amfotericine-inductie met overgang naar fluconazol. De niet-inferioriteitsmarge voor zowel de primaire als de belangrijkste secundaire eindpunten zal 10% bedragen en de totale inschrijving is gepland op ongeveer 270 patiënten, met een adaptief, de-risking ontwerp dat de mogelijkheid biedt voor extra patiënten zodra de inschrijving 75% heeft bereikt.

Het primaire eindpunt is 2-weekse sterfte door alle oorzaken, met een gepoolde analyse over de twee MAT2203 behandelingsarmen vergeleken met de SOC-controle om een mogelijke indicatie voor de behandeling van cryptokokkenmeningitis te ondersteunen. Om de mogelijkheden tot verbetering van de overleving door verlenging van de MAT2203-therapie te evalueren, zal een belangrijk secundair eindpunt de 10 weken recidiefvrije overleving van geoptimaliseerde behandeling (2 weken of 6 weken) ten opzichte van SOC worden geëvalueerd op niet-inferioriteit. De selectie van het optimale behandelingsregime zal gebaseerd zijn op vooraf gedefinieerde en geprotocolleerde klinische criteria en zal dan de basis vormen voor een definitieve NDA-indiening.

Na substantiële samenwerking met de Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) en schriftelijke feedback van het Europees Geneesmiddelenbureau (EMA) in de vorm van wetenschappelijk advies, alsmede externe collegiale toetsing door de NIH, is de geplande opzet van de fase 3-studie, inclusief eindpunten, goed gepositioneerd om de registratie van MAT2203 in zowel de VS als Europa mogelijk te ondersteunen. FDA heeft MAT2203 aangewezen als Qualified Infectious Disease Product (QIDP) met Fast Track status voor vier indicaties, met name de preventie van invasieve schimmelinfecties als gevolg van immunosuppressieve therapie, en de behandeling van invasieve candidiasis, invasieve aspergillus en cryptococcen meningitis. Bovendien hebben de FDA en EMA MAT2203 de status van weesgeneesmiddel verleend voor de behandeling van cryptokokken.

Bij goedkeuring zou MAT2203 in aanmerking komen voor maximaal 12 jaar exclusiviteit.