Graphite Bio, Inc. heeft preklinische resultaten gepresenteerd ter ondersteuning van het gebruik van een single-cell RNA-sequencingmethode voor de beoordeling van de resultaten van gencorrectie bij patiënten die worden behandeld met nulabeglogene autogedtemcel (nula-cel), een onderzochte gentherapie voor sikkelcelziekte (SCD). De bevindingen worden gepresenteerd in een postersessie tijdens de 64e Annual Meeting & Exposition van de American Society of Hematology (ASH), die plaatsvindt in het Ernest N. Morial Convention Center in New Orleans. Graphite Bio's gencorrectieaanpak voor SCD omvat het bewerken van hematopoietische stamcellen die in het beenmerg worden gevonden en die zich ontwikkelen tot verschillende soorten bloedcellen, zoals rode bloedcellen.

Aangezien rode bloedcellen tijdens de rijping hun kern en genomisch DNA verliezen, is het niet mogelijk om de resultaten van genbewerking in rijpe rode bloedcellen te volgen via nucleïnezuursequentieanalyse. Onrijpe rode bloedcellen, reticulocyten genaamd, behouden echter RNA dat kan worden gesequeneerd om de niveaus van gencorrectie te beoordelen. Op basis van deze kennis probeerden de wetenschappers van Graphite Bio een single-cell RNA-sequencingmethode te ontwikkelen waarmee de resultaten van genbewerking in reticulocyten kunnen worden gemeten.

Om proof-of-concept vast te stellen en de nauwkeurigheid van de methode te evalueren, maten de onderzoekers de genetische samenstelling van reticulocyten van gezonde donoren (AA), mensen met sikkelceltrauma (AS) en mensen met sikkelcelziekte (SS), eerst in een mengsel van AA:SS-reticulocyten en vervolgens in een complexer mengsel van AA:AS:SS-reticulocyten. De resultaten van beide experimenten toonden aan dat de single-cell RNA-sequencingmethode in staat is de AA-, AS- en SS-reticulocyten nauwkeurig en reproduceerbaar te meten en te onderscheiden. Deze gegevens ondersteunen het gebruik van deze methode om de eerste resultaten van genbewerking te bepalen bij patiënten die worden behandeld met nula-cel, ter ondersteuning van de klinische ontwikkeling van deze onderzoekstherapie.

Nula-cel, voorheen GPH101, is een onderzoekstherapie met gen-editing van autologe hematopoëtische stamcellen (HSC), ontworpen om rechtstreeks de genetische mutatie te corrigeren die sikkelcelziekte (SCD) veroorzaakt. Sikkelcelziekte, een ernstige, levensbedreigende erfelijke bloedziekte, treft ongeveer 100.000 mensen in de Verenigde Staten en miljoenen mensen over de hele wereld, waardoor het een van de meest voorkomende monogene bloedziekten ter wereld is. Nula-cel is de eerste onderzoekstherapie die gebruik maakt van een zeer gedifferentieerde gencorrectiebenadering die erop gericht is de mutatie in het betaglobinegen efficiënt en nauwkeurig te corrigeren om de productie van sikkelhemoglobine (HbS) te verminderen en de expressie van hemoglobine voor volwassenen (HbA) te herstellen, waardoor SCD mogelijk wordt genezen.

De Amerikaanse Food and Drug Administration (FDA) heeft nula-cel een Fast Track en Orphan Drug erkenning verleend voor de behandeling van SCD. Graphite Bio evalueert nula-cel in de CEDAR-studie, een open-label, multi-center fase 1/2 klinische studie ontworpen om de veiligheid, engraftment succes, gencorrectie tarieven, totaal hemoglobine, evenals andere klinische en verkennende eindpunten en farmacodynamiek te beoordelen bij patiënten met ernstige SCD.