INmune Bio, Inc. presenteert gegevens over het gebruik van INB03, een dominant-negatieve tumornecrosefactor (TNF)-remmer van oplosbaar TNF (sTNF) bij de behandeling van hoog-risico MUC4 expresserende HER2+ en triple negatieve borstkanker (TNBC). INB03 vermindert T-cel en macrofaag immuuncheckpoint-eiwitten (PD1, TIGIT, LAG3, CD47 en SIRPa) in een model immunotherapie-resistente HER2+ borstkanker en vermindert het metastatisch potentieel van TNBC door celoppervlakmarkers van tumorinvasie (MUC4, SNAIL en Vimectin) te downreguleren. De twee posters zullen worden gepresenteerd op de jaarlijkse American Association of Cancer Research in San Diego op 8 april 2024.

De poster, getiteld "INB03: een nieuwe immuuncheckpointremmer die macrofaagpolarisatie herprogrammeert, ADCP versterkt en T-celuitputtingsmarkers terugdraait", beschrijft het gebruik van menselijke macrofagen en T-cellen in een MUC4+HER2+ syngeneïsch borstkankermodel om aan te tonen dat de combinatie van INB03 met een anti-HER2 antilichaam 4D5 vijf verschillende effecten heeft op de tumorbiologie, wat resulteert in verminderde tumorgroei (p. een afname in MUC4-expressie; een 3-voudige toename in T-celinfiltratie; polarisatie van tumormacrofagen van M1 (immunosuppressief) naar M2 (anti-tumor macrofagen); een verdubbeling van antilichaamafhankelijke cellulaire fagocytose (ADCP) en een afname in de expressie van aangeboren immuuncheckpointeiwitten (CD47 en SIRP-a) en T-celcheckpointeiwitten (TIGIT, CTLA-4, PD1 en LAG-3). In het onderzoek trad de toename in T-cel infiltraat niet op tenzij zowel anti-HER2 als INB03 immunotherapie in combinatie werden gebruikt. Afnames in T cel en macrofaag immuuncheckpoint eiwitten werden veroorzaakt door INB03.

Alle veranderingen in immuunparameters zijn p < 0,05 tenzij anders vermeld. De auteurs concludeerden dat INB03 het M1-achtige fenotype verbetert en reeds gepolariseerde pro-tumorale M2-achtige macrofagen herprogrammeert tot antitumorale macrofagen. Verder bevordert het ADCP tegen HER2+ tumorcellen door de ADCP-remmende as CD47-SIRPa-B7H4 in vitro te downreguleren.

Tot slot bevordert de toevoeging van INB03 aan 4D5-behandeling T-celinfiltratie in de TME en downreguleert het immuuncheckpoint-moleculen en T-celuitputtingsmarkers in vitro en in vivo. De auteurs speculeren dat deze effecten tumorimmuunontwijking van anti-HER2 gerichte therapieën zouden kunnen voorkomen door het immuuninfiltraat nieuw leven in te blazen. Een tweede poster, getiteld MUC4 is een biomarker van metastase in TNBC en de downregulatie ervan door het blokkeren van oplosbaar TNF voorkomt metastase in combinatie met immuuntherapie?

bestudeert het belang van MUC4-expressie in de overleving van TNBC. Ongeveer de helft van de vrouwen met TNBC brengt MUC4 tot expressie. De algehele overleving van vrouwen met TNBC die MUC4 tot expressie brengen is dramatisch slechter (p < 0,005) met bijna een 5-voudig verhoogd risico op overlijden (p < 0,018).

MUC4-expressie in de tumor correleerde negatief met minder Tumor Infiltrerende Lymfocyten (TIL's, p < 0,003), PD-L1 (p < 0,001) en Ki67 (p < 0,036) expressie. In menselijke TNBC-cellijnen verminderde INB03 de expressie van mesenchymale markers van invasief vermogen, MUC4, SNAIL en Vimectin, en verminderde de activiteit in een invasietest (p < 0,01). In een LMM3-model bij muizen verminderde behandeling met de combinatie van INB03 en anti-PD1 checkpoint antilichamen de longmetastase drastisch, waarbij geen enkel dier dat combinatietherapie kreeg >3 laesies had vergeleken met 40% van de controledieren (p < 0,05).

De auteurs concludeerden: i) MUC4-expressie is een onafhankelijke biomarker van slechte algehele overleving en is geassocieerd met een verhoogd risico op metastase bij TNBC-patiënten; ii) MUC4 is omgekeerd gecorreleerd met TIL's, en is geassocieerd met tumoren met een lage proliferatie (Ki67 < 30%) en negatief PD-L1: Het zou nuttig zijn om tumoren te identificeren die resistent zijn tegen chemotherapie en immuuntherapie; iii) TNF-blokkade verlaagt de MUC4-expressie, mesenchymale markers en vermindert de invasieve capaciteit in TNBC-cellijnen; iv) oplosbare TNF-blokkade in combinatie met een antilichaam tegen PD-1 voorkomt de vorming van longmetastasen in een preklinisch model van TNBC. Verder stellen zij oplosbaar TNF voor als een nieuw doelwit voor de behandeling van TNBC, en MUC4 als een voorspellende marker om een gecombineerde behandeling met selectieve sTNF-neutralisatie met immuuntherapie te begeleiden. De poster is te vinden op de website van het bedrijf.

INB03 is een DN-TNF-remmer die oplosbaar TNF (sTNF) neutraliseert zonder de transmembraan TNF (tmTNF) of TNF-receptoren te beïnvloeden. Vergeleken met de momenteel beschikbare niet-selectieve TNF-remmers, behoudt INB03 de immuunrespons op kanker door het verminderen van immuunsuppressieve cellen in de TME, waaronder TAM en MDSC, terwijl het de rekrutering van anti-tumor immuuncellen bevordert, waaronder cytolytische CD8+ lymfocyten, NK-cellen en anti-tumor macrofagen. INB03 heeft een open-label fase I-studie met dosis-escalatie voltooid bij patiënten met kanker in een vergevorderd stadium.

In dat onderzoek bleek INB03 veilig te zijn en goed verdragen te worden - er werd geen dosisbeperkende toxiciteit gevonden. INB03 verminderde bloedbiomarkers van ontsteking bij patiënten met kanker in een vergevorderd stadium.