Immunocore Holdings plc ("Immunocore" of het "bedrijf") heeft tijdens de jaarvergadering van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) in 2022 bijgewerkte klinische gegevens gepresenteerd van zijn klinische proeven met KIMMTRAK (tebentafusp-tebn) in metastatisch cutaan melanoom (mCM) en metastatisch uveaal melanoom (mUM). In een fase 1b-studie met tebentafusp in combinatie met checkpointremmers in mCM werden de maximale streefdoses van tebentafusp (68 mcg) plus durvalumab (20 mg/kg) goed verdragen. Bij mCM-patiënten die progressie vertoonden op voorafgaande anti-PD(L)1, blijft tebentafusp met durvalumab veelbelovende overall survival (OS) (1-jaar ongeveer 75%) laten zien, vergeleken met recente benchmarks (1-jaar ongeveer 55%).

Cutaan en uveaal melanoom overexpresseren beide gp100, met meer dan 80% van de tumorcellen van cutaan melanoom die gp100 tot expressie brengen door immunohistochemie (IHC). Het patroon van tumorkrimp en de associatie daarvan met OS, waargenomen in mUM, worden gerepliceerd in deze mCM studie, waarbij 37% van de patiënten met enige tumorkrimp, van wie 89% ten minste 1 jaar leefde. 58% van de patiënten met enige tumorverkleining leefden op 1 jaar, vergeleken met 64% in de fase 3-studie bij mUM.

Deze gegevens geven een motivering voor een gerandomiseerde studie van tebentafusp monotherapie en in combinatie met een anti-PD1 in mCM, waarmee het bedrijf tegen het eind van het jaar wil beginnen. In een analyse van de Fase 3 studie met tebentafusp toont een OS-voordeel waargenomen voor tebentafusp onder mCM-patiënten die aanvankelijk radiografische progressie hebben, aan dat de radiografische beoordeling het voordeel onderschat. In een post-hoc analyse van de OS na aanvankelijke radiografische progressie was voortgezette behandeling met tebentafusp geassocieerd met een numeriek langere OS, zelfs na correctie voor het verschil in belangrijke prognostische variabelen.

Tebentafusp-behandeling na progressie werd verdragen zonder nieuwe veiligheidssignalen en was bij sommige patiënten geassocieerd met radiologische stabilisatie van de doellaesies gedurende = 4 maanden na de aanvankelijke progressie. In een andere post hoc analyse van de Fase 3 studie had de grote meerderheid van de met tebentafusp behandelde patiënten (84%) ofwel geen corticosteroïden nodig (74%), ofwel kreeg men ze slechts op één dag (10%). De meest voorkomende reden voor het gebruik van corticosteroïden was een dringende adverse event (AE), waaronder CRS en huiduitslag.

Corticosteroïdengebruik volgens de vooraf gespecificeerde AE-richtlijnen was niet geassocieerd met een significant effect op de werkzaamheid van tebentafusp. Uveaal melanoom is een zeldzame en agressieve vorm van melanoom, die het oog aantast. Hoewel het de meest voorkomende primaire intraoculaire maligniteit bij volwassenen is, is de diagnose zeldzaam, en tot 50% van de mensen met een uveaal melanoom zal uiteindelijk metastatische ziekte ontwikkelen.

Onresectabel of uitgezaaid uveaal melanoom heeft gewoonlijk een slechte prognose en had geen goedgekeurde behandeling tot KIMMTRAK. KIMMTRAK is een nieuw bispecifiek eiwit dat bestaat uit een oplosbare T-celreceptor die versmolten is met een anti-CD3 immuun-effector functie. KIMMTRAK richt zich specifiek tegen gp100, een lineage-antigeen dat tot expressie komt in melanocyten en melanomen.

Dit is de eerste molecule die ontwikkeld is met Immunocore's ImmTAC technologieplatform, ontworpen om T-cellen om te leiden en te activeren om tumorcellen te herkennen en te doden. KIMMTRAK heeft de Breakthrough Therapy Designation, Fast Track designation en orphan drug designation gekregen van de Food and Drug Administration (FDA) in de Verenigde Staten, Accelerated Assessment van het Europees Geneesmiddelenbureau, en Promising Innovative Medicine (PIM) designation in het kader van het Britse Early Access to Medicines Scheme voor mUM. In januari en april 2022 hebben respectievelijk de FDA en de Europese Commissie KIMMTRAK goedgekeurd voor de behandeling van HLA-A*02:01-positieve volwassen patiënten met niet-resectabel of metastatisch uveaal melanoom.

De IMCgp100-202 (NCT03070392) is een gerandomiseerde pivotale studie die de algehele overleving (OS) van KIMMTRAK (tebentafusp-tebn) evalueerde in vergelijking met de keuze van de onderzoeker (ofwel pembrolizumab, ipilimumab, ofwel dacarbazine) bij HLA-A*02:01-positieve volwassen patiënten met eerder onbehandeld mUM. KIMMTRAK toonde een ongekend OS-voordeel aan met een Hazard Ratio (HR) in de intent-to-treat populatie ten gunste van KIMMTRAK, HR=0,51 (95% CI: 0,37, 0,71); p < 0,0001, boven de keuze van de onderzoeker (82% pembrolizumab; 13% ipilimumab; 6% dacarbazine). De eigen T-celreceptor (TCR)-technologie van Immunocore genereert een nieuwe klasse bispecifieke biologische geneesmiddelen, ImmTAC-moleculen (Immune mobilising monoclonal TCRs Against Cancer) genaamd, die ontworpen zijn om het immuunsysteem om te leiden zodat het kankercellen herkent en doodt.

ImmTAC-moleculen zijn oplosbare TCR's die ontworpen zijn om intracellulaire kankerantigenen met ultrahoge affiniteit te herkennen en deze kankercellen selectief te doden via een anti-CD3 immuunactiverende effectorfunctie. Gebaseerd op het aangetoonde mechanisme van T-celinfiltratie in menselijke tumoren, biedt het werkingsmechanisme van ImmTAC de mogelijkheid om hematologische en vaste tumoren te behandelen, ongeacht de mutatielast of de immuuninfiltratie, met inbegrip van immuun “cold” tumoren met een laag mutatiepercentage.