Curis, Inc. kondigde positieve geactualiseerde klinische gegevens aan van de lopende open-label fase 1/2 dosisescalatie- en uitbreidingsstudie van CA-4948, een nieuwe, kleine molecule-IRAK-4-remmer, als monotherapie bij patiënten met recidiverende of refractaire (R/R) acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastische syndromen (MDS) met een hoog risico, alsook de eerste veiligheids-, farmacokinetische en farmacodynamische gegevens van de Fase 1 dosisescalatiestudie van CI-8993, een monoklonaal antilichaam gericht tegen VISTA voor patiënten met R/R solide tumoren. Vanaf 16 december 2021 kregen in totaal 49 patiënten CA-4948 toegediend in de R/R AML/MDS studie, verdeeld over 200mg, 300mg, 400mg, en 500mg dosiscohorten. Het tot op heden geobserveerde veiligheidsprofiel toonde de volgende belangrijke bevindingen: CA-4948 werd goed verdragen op meerdere dosisniveaus, inclusief de Aanbevolen Fase 2 Dosis van 300 mg BID, Behandelingsgerelateerde bijwerkingen waren omkeerbaar en beheersbaar, Geen dosisbeperkende myelosuppressie, Geen cumulatieve toxiciteiten waargenomen, Geen graad 4 of 5 behandelingsgerelateerde bijwerkingen. Het bedrijf is van mening dat deze kenmerken van CA-4948's opkomende veiligheidsprofiel een voordeel kunnen bieden in vergelijking met de huidige standaard zorgtherapieën in monotherapie en CA-4948 ook een aantrekkelijke kandidaat kunnen maken voor toevoeging aan combinatietherapieregimes. Eerdere gegevens die Curis in juni 2021 presenteerde op de European Hematology Association, toonden de voorlopige werkzaamheid van CA-4948 bij R/R AML/MDS-patiënten bij wie de ziekte gekenmerkt wordt door spliceosoom- of FLT3-mutatie. Het is deze genetisch gedefinieerde subset van AML/MDS waar CA-4948 zich specifiek op richt en die daarom de patiënten vertegenwoordigt die het meest waarschijnlijk baat zullen hebben bij behandeling met CA-4948 in monotherapie. De klinische data-update van vandaag biedt een uitgebreide dataset voor deze genetisch gedefinieerde patiëntenpopulatie en ondersteunt verder de beweegredenen om in de eerste helft van 2022 een gesprek met de FDA aan te gaan om het potentieel voor een snelle registratieprocedure voor CA-4948 als monotherapie in genetisch gedefinieerde patiëntenpopulaties te bespreken. Om de voorlopige werkzaamheid voor deze studiepatiënten te beoordelen, presenteerde Curis gegevens over patiënten die zich per 30 september 2021 hadden ingeschreven, wat de mogelijkheid bood voor ten minste 2 ziektebeoordelingen, om de beenmergrespons te bepalen. Op basis van dit criterium waren er 12 evalueerbare patiënten met een U2AF1- of SF3B1-spliceosoommutatie (7 MDS; 5 AML) en 3 evalueerbare patiënten met een FLT3-mutatie. Er waren in totaal 13 evalueerbare patiënten; twee AML-patiënten presenteerden zich met zowel een spliceosoommutatie als een FLT3-mutatie en zijn daarom opgenomen in beide subpopulaties. Deze patiënten hadden een mediaan van 2 eerdere therapielijnen ondergaan (range 1-4), en alle patiënten hadden een eerdere behandeling met hypomethylerende agentia (HMA) ondergaan. Bij patiënten met spliceosoom gemuteerde R/R AML waren de belangrijkste bevindingen CR/CRh-percentage van 40% (2 van de 5 patiënten), Beide patiënten die CR/CRh bereikten, waren langer dan 6 maanden bij de studie en bereikten een negatieve MRD-status (minimale residuele ziekte), Consistente vermindering van de tumordruk, 3 van de 5 patiënten met een verhoogd blastgetal bereikten = 50% vermindering van het blastgetal. Bij patiënten met spliceosoom gemuteerde R/R MDS, waren de belangrijkste bevindingen: Objectieve respons van 57% (4 van de 7 patiënten), Eén van de patiënten die een merg CR (mCR) bereikte ging na 1 cyclus over tot stamceltransplantatie, Consistente vermindering van de tumorlast werd waargenomen, met 4 van de 7 patiënten die = 50% vermindering van het aantal blasten bereikten. Bij patiënten met een FLT3 gemuteerde R/R AML waren de belangrijkste bevindingen: CR-percentage van 33% (1 van de 3 patiënten) 2 van de 3 patiënten vertoonden eradicatie van FLT3-mutatie na behandeling, wat wijst op het potentieel om de ziekte te wijzigen, Consistente tumorlastreductie waargenomen; met 2 van de 3 patiënten met verhoogde blast counts die = 50% reductie in blast counts bereikten. De onderneming is van mening dat de gegevens wijzen op een gunstig veiligheids- en antikankeractiviteitsprofiel in vergelijking met standaardzorgtherapieën voor deze patiëntenpopulaties. De rekrutering voor de studie van CA-4948 in R/R AML/MDS is aan de gang, en Curis kijkt uit naar mogelijke besprekingen met de FDA in de eerste helft van 2022 over het potentieel voor een snelle registratie van CA-4948 als monotherapie in genetisch gedefinieerde patiëntenpopulaties. Curis verwacht bijkomende gegevens van de R/R AML/MDS-studie te kunnen voorleggen op een medische bijeenkomst in 2022. Op basis van 13 patiënten die behandeld werden in de eerste twee dosiscohorten van 0,15mg/kg en 0,3mg/kg, heeft CI-8993 tot op heden een veelbelovend veiligheidsprofiel vertoond, waarbij geen dosis-limiterende toxiciteiten werden waargenomen. Na de invoering van veiligheidsmaatregelen, waaronder stapsgewijze dosering en co-medicatie, is de studie met succes geëscaleerd tot de dosiscohorten van 0,15 mg/kg en 0,3 mg/kg, het dosisniveau waarop Janssen een eerdere studie stopzette nadat een patiënt een omkeerbaar graad 3 behandelingsgerelateerd ongewenst voorval had ervaren. Voor de huidige studie van CI-8993 bij patiënten met solide tumoren worden momenteel patiënten ingeschreven met een dosis van 0,6 mg/kg. In de vorige studie van Janssen werd aangetoond dat CI-8993 bij lage doses door een "sink-effect" de hoeveelheid CI-8993 die in de circulatie van patiënten kon worden gedetecteerd, beperkte. In de huidige Curis-studie vertoonde CI-8993 een niet-lineaire toename van de farmacokinetische (PK) blootstelling bij elk dosisniveau en vertoonde het verzadigingskinetiek, wat wijst op het potentieel om dit "sink"-effect te overwinnen naarmate de dosis toeneemt. Deze bevindingen wijzen op de mogelijkheid van een brede biologische beschikbaarheid bij hogere dosisniveaus. De farmacodynamische (PD) effecten van CI-8993 bij patiënten die tot op heden werden waargenomen, suggereren dat CI-8993 meerdere immuunmechanismen tegen kanker kan activeren, waaronder mechanismen die niet worden aangepakt door momenteel goedgekeurde checkpointremmers. Curis is van plan om deze PK/PD-relatie verder te onderzoeken bij hogere dosisniveaus, naarmate de studie vordert. Curis verwacht in de tweede helft van 2022 uitgebreide veiligheids- en verdraagbaarheidsgegevens te kunnen rapporteren, samen met de eerste PK-, PD- en kankerbestrijdingsgegevens uit de studie.