Vertex Pharmaceuticals Incorporated en CRISPR Therapeutics hebben aangekondigd dat beide pivotale onderzoeken naar exagamglogene autotemcel (exa-cel) bij patiënten met transfusieafhankelijke bèta-thalassemie (TDT) of ernstige sikkelcelziekte (SCD) aan de primaire en belangrijke secundaire eindpunten voldeden bij vooraf gespecificeerde tussentijdse analyses. De resultaten worden gepresenteerd op het jaarlijkse congres van de European Hematology Association (EHA). Nieuwe gegevens van vooraf gespecificeerde tussentijdse analyses in exa-cel Pivotal Trials: Zowel CLIMB-111 als CLIMB-121 voldeden aan hun primaire eindpunt en belangrijke secundaire eindpunt bij de vooraf gespecificeerde tussentijdse analyses voor elke studie. Deze analyses evalueerden de werkzaamheid en veiligheid van exa-cel bij patiënten met TDT of SCD in de lopende fase 3-studies en in de langetermijnfollow-upstudie CLIMB-131. De gedeelde gegevens zijn van 83 patiënten (48 met TDT en 35 met SCD) die gedoteerd werden met exa-cel met een follow-up tot 43,7 maanden. Alle patiënten die met exa-cel werden behandeld, vertoonden klinisch voordeel en deze gegevens blijven het potentieel transformatieve profiel van exa-cel aantonen. Van de 48 patiënten met TDT die op het moment van de analyse exa-cel hadden gekregen, heeft meer dan de helft (58,3%) genotypes die geassocieerd worden met ernstige ziekte, beta-zero/beta-zero of andere beta-zero-achtige ernstige genotypes. Ten tijde van het knippen van de gegevens waren 27 TDT-patiënten evalueerbaar voor het primaire en belangrijke secundaire eindpunt. 24/27 (88,9%) bereikten het primaire eindpunt van transfusieonafhankelijkheid gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden (TI12) en het secundaire eindpunt van transfusieonafhankelijkheid gedurende ten minste 6 opeenvolgende maanden (TI6) met een gemiddeld gewogen hemoglobinegehalte van ten minste 9 g/dL (95% CI: 70,8%, 97,6%; Stijgingen in het totale hemoglobinegehalte traden vroeg op binnen de eerste paar maanden en werden na verloop van tijd gehandhaafd. In de analyse van alle patiënten die exa-cel kregen, was het gemiddelde totale hemoglobine =11g/dL in maand 3 en =12g/dL vanaf maand 6 met pancellulaire distributie van foetaal hemoglobine. De gemiddelde proportie van bewerkte BCL11A-allelen was stabiel in de loop van de tijd in beenmerg en perifeer bloed, wat wijst op succesvolle permanente bewerking in de hematopoëtische stamcellen op lange termijn. Patiënten hadden ook klinisch significante verbeteringen in patiëntgerapporteerde uitkomsten. Werkzaamheid van exa-cel bij patiënten met ernstige sikkelcelziekte; van de 35 patiënten met SCD die op het moment van de analyse exa-cel hadden gekregen, waren er 17 patiënten evalueerbaar voor het primaire en het belangrijkste secundaire eindpunt op het moment dat de gegevens werden gesneden. 16/17 (94,1%) bereikten het primaire eindpunt van vrij zijn van vaso-occlusieve crises (VOC's) gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden (VF12) (95% CI: 71,3%, 99,9%; P=0,0001). De gemiddelde duur van VOC-vrij was 18,7 maanden, met een maximum van 36,5 maanden. 17/17 (100%) bereikten het belangrijkste secundaire eindpunt van vrij zijn van ziekenhuisopnames gerelateerd aan VOC's gedurende ten minste 12 opeenvolgende maanden (HF12) (95% CI: 80,5%, 100,0%; P < 0,0001). De ene patiënt die VF12 niet haalde, haalde HF12 wel en heeft een complexe reeks comorbiditeiten, waaronder een geschiedenis van chronische pijn. Eén patiënt die VF12 bereikte, had een VOC 22,8 maanden na exa-cel infusie in de setting van een parvovirusinfectie. Deze patiënt is sindsdien volledig hersteld van de infectie en VOC-vrij. Stijgingen in foetaal hemoglobine en totaal hemoglobine traden vroeg op, binnen de eerste paar maanden, en bleven na verloop van tijd behouden. In de analyse van alle patiënten die exa-cel kregen, was het gemiddelde foetale hemoglobine meer dan 30% van het totale hemoglobine in maand 3 en bleef daarna op ongeveer 40,0% gedurende de follow-up, met een pancellulaire verdeling. Het gemiddelde aandeel bewerkte BCL11A-allelen was stabiel in de loop van de tijd in beenmerg en perifeer bloed, wat duidt op succesvolle permanente bewerking in de hematopoëtische stamcellen op lange termijn. Patiënten hadden ook klinisch significante verbeteringen in patiëntgerapporteerde uitkomsten.
Veiligheid van exa-cel bij alle patiënten

Het veiligheidsprofiel van exa-cel was over het algemeen consistent met myeloablatieve conditionering met busulfan en autologe hematopoëtische stamceltransplantatie. Alle patiënten engrafeerden neutrofielen en bloedplaatjes na de exa-cel infusie.

Zoals eerder gemeld, hadden twee TDT-patiënten ernstige ongewenste voorvallen (SAE's) die geacht werden verband te houden met exa-cel. Eén patiënt had drie SAE's die geacht werden verband te houden met exa-cel: hemofagocytische lymfohistiocytose (HLH), acuut ademnoodsyndroom en hoofdpijn, en één SAE van idiopathisch pneumoniesyndroom dat geacht werd verband te houden met zowel exa-cel als busulfan. Alle vier de SAE's traden op in de context van HLH in de peri-engraftmentperiode en zijn verdwenen. Eén patiënt had SAE's van vertraagde neutrofielenentransplantatie en trombocytopenie, die beide als gerelateerd werden beschouwd aan exa-cel en busulfan, en beide SAE's zijn verdwenen. Bij de 35 patiënten met SCD waren er geen SAE's die geacht werden verband te houden met exa-cel.

Zoals eerder gemeld, ontwikkelde één volwassen patiënt met SCD longontsteking en ademhalingsfalen na een SARS-CoV-2-infectie, met de dood tot gevolg. De onderzoeker beoordeelde de voorvallen als niet gerelateerd aan exa-cel. Er waren geen andere sterfgevallen of stopzettingen, en er waren geen maligniteiten in beide onderzoeken.