Beam Therapeutics Inc. kondigde nieuwe preklinische gegevens aan van zijn Engineered Stem Cell Antibody Paired Evasion (ESCAPE) conditioneringsaanpak die erop gericht is de toxiciteitsproblemen te overwinnen die gepaard gaan met de momenteel beschikbare conditioneringsregimes. Beam bevordert ESCAPE als onderdeel van zijn langetermijnstrategie ter ondersteuning van brede toegankelijkheid van base editing-behandelingen voor patiënten met sikkelcelziekte (SCD) en andere hematologische ziekten. oWave 2o van deze strategie is gericht op verbetering van de veiligheid en verdraagbaarheid van conditioneringsregimes, een vereiste voorbehandeling voor patiënten die ex vivo gene editing-behandeling ontvangen via autologe transplantatie die kan worden gekoppeld aan een behandeling voor SCD via multiplex base editing.

Beam werkt momenteel aan twee ESCAPE-programma's: oESCAPE-1o en oESCAPE-2.o In beide strategieën worden hematopoietische stamcellen (HSC's) multiplex bewerkt om puntmutaties in het CD117-gen en een therapeutische bewerking voor de behandeling van SCD te genereren. De basisbewerking van CD117, een goed gecategoriseerd conditioneringsdoelwit, resulteert in aminozuursubstituties en is bedoeld om deze HSC's in staat te stellen te ontsnappen aan eliminatie door het conditioneringsantilichaam. ESCAPE-1 is ontworpen om een therapeutische wijziging voor SCD te induceren in het HGB1/2-gen om upregulatie van foetaal hemoglobine mogelijk te maken, terwijl ESCAPE-2 is ontworpen om de therapeutische HbG-Makassar wijziging aan te brengen.

De ESCAPE-strategie van Beam is bedoeld om het conditionerende antilichaam selectief onbewerkte gastheercellen te laten verwijderen, terwijl cellen met de CD117-bewerking kunnen enten en woekeren in aanwezigheid van het antilichaam. Samenvatting gegevens ESCAPE-1: ESCAPE-1 bestaat uit multiplex base edited HSC's die een therapeutische bewerking voor SCD op het HGB1/2-gen en een extra bewerking op CD117 bevatten. De bevindingen die zullen worden gepresenteerd, omvatten de eerste in vivo gegevens voor het programma die voortbouwen op eerder dit jaar gedeelde gegevens die aantonen dat ESCAPE-antilichamen binden aan wild-type CD117 en de binding van zijn ligand blokkeren.

Bovendien leidden de ESCAPE-antilichamen tot de uitputting van niet-bewerkte cellen, terwijl ze de bewerkte cellen verrijkten. Verder tonen de gegevens van vandaag aan: Beam's CD117-varianten functioneerden vergelijkbaar met de wild-type vorm in proliferatie-, differentiatie-, levensvatbaarheids- en fosforyleringstests in vitro, ter ondersteuning van het idee dat de bewerking de biologische functie van CD117 niet verandert. CD117 base-edited human CD34+ HSCs leidde tot multilineage reconstructie in een muismodel vergelijkbaar met unedited HSCs, consistent met het feit dat de cellen hun stam-achtige engraftment potentieel hebben behouden.

Fc-engineered mAb-7 (anti-CD117 monoklonaal antilichaam) induceerde geen degranulatie van mestcellen in vitro. Multiplexing van CD117 sgRNA met therapeutische sgRNAs (bijv. HBG1/2) met een enkele adenine-base-editor bereikte meer dan 85% A naar G-editing op CD117 in HSCs, die ook de therapeutische edit bevatten. Multiplex base-editing HSC's omzeilden mAb-gemedieerde effecten en CD117-ligandblokkering, waardoor ze konden ontsnappen aan depletie in vitro?

en in vivo. mAb-7 verwijderde selectief niet-bewerkte cellen uit het beenmerg van muizen die waren getransplanteerd met een 1:1 mengsel van niet-bewerkte en bewerkte HSC's. ESCAPE-2 Gegevenssamenvatting: In ESCAPE-2 hebben de wetenschappers van Beam twee adenine base editor sgRNA's gescreend die de therapeutische HbG-Makassar edit en een edit in CD117 konden aanbrengen die compatibel was met de conditionerende mAb (omAb-7o) die eerder voor ESCAPE-1 was ontwikkeld. In preklinische studies toonde de ESCAPE-2-strategie van Beam zeer efficiënte basisbewerking van CD117 van HSC's en gunstige mAb-eigenschappen in vitro aan.

Verder bleek dat primaire menselijke HSC's met de gemanipuleerde epitoop zich effectief konden onttrekken aan uitputting door blokkering van de CD117-ligandbinding door een zeer specifiek en krachtig mAb in vitro. Vroege in vitro biologische beoordeling van de receptorfunctie suggereerde dat de gemanipuleerde CD117-epitoop verenigbaar is met de normale functie. Tijdens de postersessie zal Beam ook aanvullende in vivo gegevens over ESCAPE-2 presenteren, ter ondersteuning van de verdere ontwikkeling en evaluatie ervan.