Op 13 oktober 2022 kondigde Avidity Biosciences, Inc. haar geplande EXPLORE44 studie van AOC 1044 in gezonde vrijwilligers en deelnemers met Duchenne spierdystrofie aan. De EXPLORE44-studie is een gerandomiseerde, placebogecontroleerde, dubbelblinde fase 1/2 klinische studie ter evaluatie van de veiligheid, verdraagbaarheid, farmacokinetiek en farmacodynamische effecten van enkelvoudige en meervoudige oplopende doses AOC 1044 die intraveneus worden toegediend, met als primaire doelstelling de veiligheid en verdraagbaarheid van AOC 1044 bij volwassen gezonde vrijwilligers en pediatrische en volwassen deelnemers met DMD-mutaties die geschikt zijn voor exon 44 skipping. De EXPLORE44 studie zal exon skipping en dystrofine eiwitniveaus beoordelen bij deelnemers met DMD44 en zal ook metingen van spierfunctie, door patiënten gerapporteerde resultaten en levenskwaliteit onderzoeken.

DMD44 is uiterst zeldzaam: ongeveer 7% van de DMD-patiënten, waarvan ongeveer 900 in de Verenigde Staten. Deelnemers met DMD44 zullen de optie hebben om zich in te schrijven voor een uitbreidingsstudie aan het einde van de behandelingsperiode in de EXPLORE44-studie. Het totale ontwikkelingsprogramma voor AOC 1044, dat de EXPLORE44-studie en de uitbreidingsstudie omvat, is ontworpen om mogelijk versnelde goedkeuring in de Verenigde Staten te ondersteunen.

In de tweede helft van 2023 wil het bedrijf de resultaten presenteren van het gezonde vrijwilligersgedeelte van de EXPLORE44-studie. Preklinische studies toonden aan dat een aanpak met oligonucleotideconjugaten gericht tegen exon 23 in een muismodel van DMD exon skipping, dystrofineherstel en verbeterde spierfunctie en serumbiomarkers van spierschade aantoonde. Bovendien toonden gegevens van een preklinische studie van AOC 1044 in van patiënten afgeleide myotubes dosisafhankelijk dystrofineherstel, en in een preklinische studie bij niet-menselijke primaten (“NHP”) werd met AOC 1044 dosisafhankelijk exon skipping in skelet- en hartspier waargenomen.

Naast de hierboven beschreven preklinische studies voltooide Avidity een IND-ondersteunend onderzoek naar goede laboratoriumpraktijken (“GLP”) voor toxicologie van AOC 1044 in NHP. De resultaten van de IND-enabling studie toonden aan dat AOC 1044 over het algemeen goed werd verdragen en ondersteunden de overgang naar de kliniek, waarbij geen dosisbeperkende toxiciteit werd waargenomen in NHP bij de geteste hoge dosis. In het onderzoek werden geen behandelingsgerelateerde histopathologische toxiciteit, bloedplaatjes- of niertoxiciteit of veranderingen in veiligheidsfarmacologische parameters (hart, ademhaling en neurologisch) waargenomen.

De hoge dosis die in zowel NHP- als muriene modellen werd getest, was de maximaal haalbare dosis en was het niveau zonder waargenomen nadelige effecten (“NOAEL”). De resultaten van een negen maanden durend chronisch toxicologisch onderzoek van AOC 1044 bij NHP's waren consistent met de resultaten van het IND-onderzoek.