De raad van bestuur van Ascletis Pharma Inc. heeft positieve tussentijdse resultaten bekendgemaakt van de 52 weken durende Fase II klinische studie van schildklierhormoonreceptor (THR)-agonist ASC41 tablet voor de behandeling van patiënten met biopsiebevestigde niet-alcoholische steatohepatitis (NASH). ASC41 tablet is een kandidaat-geneesmiddel van Gannex Pharma Co. Ltd. Ltd. (Gannex), een volle dochteronderneming van het bedrijf.

ASC41 is levergericht en zeer THR-selectief. De eenmaal daagse ASC41 tablet werd ontwikkeld met behulp van Ascletis' gepatenteerde formuleringstechnologie. Het octrooi op de ASC41 tabletformulering is toegekend in de VS. Deze gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde en multicenter fase II klinische studie (ClinicalTrials.gov: NCT05462353) wordt uitgevoerd in China en zal naar verwachting ongeveer 180 leverbiopsie-bevestigde NASH-patiënten inschrijven die gerandomiseerd zullen worden in twee behandelingscohorten met ASC41 tabletten (2 mg of 4 mg), eenmaal daags, en een placebo-controlecohort in de verhouding 1:1:1 voor 52 weken behandeling en 4 weken follow-up.

De vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse werd uitgevoerd toen 42 ingeschreven patiënten 12 weken behandeling met ASC41 tablet of placebo hadden voltooid. Tussentijdse resultaten: Vermindering van het levervetgehalte vanaf de basislijn in week 12: Patiënten die behandeld werden met ASC41 tabletten bereikten statistisch significante verminderingen in het levervetgehalte, zoals beoordeeld door middel van magnetische resonantie beeldvorming, proton dichtheid vetfractie (MRI-PDFF), ten opzichte van placebo. Tot 93,3% van de patiënten die behandeld werden met ASC41 tabletten, ondervond een relatieve vermindering van het levervetgehalte met ten minste 30% ten opzichte van de uitgangswaarde, een niveau van vermindering dat, vooral voor de THR-agonistenklasse, geassocieerd wordt met een hogere waarschijnlijkheid van histologische verbetering bij NASH.

Vermindering van leverontstekingsbiomarkers vanaf de uitgangswaarde bij week 12: De gemiddelde alanine aminotransferase (ALT) en aspartaat aminotransferase (AST) bij uitgangswaarde varieerden van respectievelijk 65,9 tot 84,8 U/L en 44,2 tot 53,8 U/L in de ASC41 tablet- en placebocohorten. Op week 12 bedroegen de voor placebo gecorrigeerde gemiddelde absolute verminderingen in ALT en AST ten opzichte van de uitgangswaarde respectievelijk 34,2 U/L en 21,4 U/L. Op week 12 bedroegen de voor placebo gecorrigeerde gemiddelde relatieve verminderingen in ALT en AST ten opzichte van de uitgangswaarde respectievelijk 37,8% en 41,5%.

Bovendien was het voor placebo gecorrigeerde percentage patiënten met een gemiddelde ALT-daling > 17 U/L 51,9%. Alle bovengenoemde ALT- en AST-veranderingen van de ASC41 tabletcohorten waren statistisch significant ten opzichte van het placebocohort. ALT en AST zijn belangrijke biomarkers voor het beoordelen van leverbeschadiging en leverfunctiestoornissen.

Daling van serum ALT bij NASH-patiënten wordt geassocieerd met verbetering van de leverhistologie. Statistisch significante en klinisch betekenisvolle verminderingen in ALT en AST bij patiënten die behandeld werden met ASC41 tabletten in vergelijking met placebo, onderscheiden ASC41 tabletten van andere THR-agonisten die zich momenteel in klinische of registratiestadia bevinden. Vermindering van lipiden ten opzichte van de uitgangswaarde op week 12: In overeenstemming met eerdere onderzoeken vertoonden patiënten die behandeld werden met ASC41 tabletten statistisch significante en klinisch betekenisvolle, placebogecorrigeerde gemiddelde verminderingen ten opzichte van de uitgangswaarde in cholesterol met lage dichtheid (LDL-C), totaal cholesterol (TC) en triglyceriden (TG) tot respectievelijk 27,7%, 23,4% en 46,5%.

High-density lipoproteïne cholesterol (HDL-C) bleef onveranderd ten opzichte van de uitgangswaarde bij de cohorten die ASC41 tabletten of placebo kregen. Statistisch significante placebo-gecorrigeerde gemiddelde verlaging van lipoproteïne (a) (Lp(a)) werd ook waargenomen bij patiënten die een behandeling met ASC41 tabletten kregen. Vermindering van deze lipiden verbetert het algehele cardiometabole profiel van een patiënt en kan het risico op cardiovasculaire voorvallen verminderen.

Veiligheid en verdraagbaarheid: ASC41 tablet vertoonde veelbelovende veiligheid en verdraagbaarheid. ASC41 tablet werd over het algemeen goed verdragen, met bijwerkingen (AE's) die meestal van graad 1 waren in alle cohorten, inclusief het placebo-cohort. Van de patiënten die ASC41 tablet kregen, meldden slechts twee patiënten (2/28, 7,1%) geneesmiddel-gerelateerde graad 2 'treatment emergent adverse events' (TEAE's).

Er werden geen geneesmiddel-gerelateerde graad 3 of hogere TEAE's waargenomen bij patiënten die behandeld werden met ASC41 tabletten. Slechts één patiënt (1/28, 3,6%) van alle patiënten die behandeld werden met ASC41 tabletten stopte met het onderzoek vanwege een graad 1 geneesmiddel-gerelateerde TEAE. Er werden geen behandelingsgerelateerde ernstige ongewenste voorvallen (SAE) gerapporteerd bij patiënten die een behandeling met ASC41 tabletten of placebo kregen.

Net als in eerdere onderzoeken toonde ASC41 tablet een uitstekende gastro-intestinale (GI) verdraagzaamheid. Het aantal gevallen van misselijkheid, braken, diarree, abdominale zwelling, buikpijn (boven), constipatie, dyspepsie en frequente stoelgang was laag onder patiënten die behandeld werden met ASC41 tabletten. Niveaus van schildklierhormonen, waaronder schildklierstimulerend hormoon (TSH), vrij triiodothyronine (fT3) en vrij thyroxine (fT4) waren relatief onveranderd ten opzichte van de uitgangswaarde bij de cohorten die behandeld werden met ASC41 tabletten versus de placebo.

Veranderingen in vitale functies en elektrocardiogram (ECG) waren vergelijkbaar bij patiënten die een ASC41 tablet kregen in vergelijking met de placebo. Opzet studie: Het gerandomiseerde, dubbelblinde, placebogecontroleerde en multi-center fase II klinische onderzoek is bedoeld om de werkzaamheid en veiligheid van ASC41 tablet te evalueren voor de behandeling van leverbiopsie-bevestigde NASH-patiënten. Inschrijving omvatte patiënten met ten minste 7,5% levervetgehalte bij de uitgangswaarde zoals gemeten door MRI-PDFF, evenals F2 en F3 leverfibrose.

De studie staat toe dat tot 15% van de ingeschreven patiënten F1 leverfibrose heeft. Ongeveer 180 patiënten zullen worden ingeschreven en gerandomiseerd in twee behandelingscohorten en één placebo-controlecohort in de verhouding 1:1:1 met orale toediening van ASC41 tablet (2 mg of 4 mg) of placebo eenmaal daags gedurende 52 weken plus 4 weken follow-up. Er zullen twee leverbiopsieën worden uitgevoerd op de basislijn en aan het einde van de behandeling van 52 weken.

MRI-PDFF zal worden uitgevoerd op de basislijn, week 12 en week 52. De vooraf gespecificeerde tussentijdse analyse zal worden uitgevoerd nadat ongeveer 45 ingeschreven patiënten 12 weken behandeling met ASC41 tablet of placebo hebben voltooid.