Ascentage Pharma kondigde aan dat het bijgewerkte resultaten heeft vrijgegeven van een wereldwijde, multicenter Fase Ib/II-studie van de Bcl-2-remmer lisaftoclax (APG-2575) alleen of in combinaties voor de behandeling van patiënten met Waldenstrom macroglobulinemie (WM), in een posterpresentatie op de 60e jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) die plaatsvindt in Chicago, IL. Dit is het tweede opeenvolgende jaar waarin dit onderzoek naar lisaftoclax, een belangrijke kandidaat-geneesmiddel in de apoptose-gerichte pijplijn van het bedrijf, werd geselecteerd voor presentaties op de ASCO Annual Meeting. De jaarlijkse ASCO-bijeenkomst toont het meest geavanceerde onderzoek op het gebied van klinische oncologie en geavanceerde kankertherapieën en is 's werelds meest invloedrijke en prominente wetenschappelijke bijeenkomst van de klinische oncologiegemeenschap.

Ascentage presenteerde voor het zevende achtereenvolgende jaar klinische ontwikkelingsvoortgang op de ASCO Annual Meeting en had = vier klinische studies van drie van de eigen kandidaat-geneesmiddelen van het bedrijf geselecteerd voor presentaties, inclusief een mondeling verslag, op ASCO 2024. De laatste resultaten van deze klinische studie = valideerden de gunstige veiligheid en werkzaamheid van lisaftoclax monotherapie en in combinaties in WM. Volgens de gegevens vertoonde lisaftoclax in combinatie met ibrutinib een objectieve respons (ORR) van 90,9% bij behandelingsnaïeve patiënten met WM (respons die niet beïnvloed werd door de CXCR4-mutatie), beheersbare bijwerkingen (AE's) en een laag risico op tumorlysissyndroom (TLS).

Daarnaast werden er in het onderzoek geen potentiële geneesmiddel-drug interacties (DDI's) met ibrutinib waargenomen. De hoogtepunten van deze gegevens die tijdens ASCO 2024 werden gepresenteerd, zijn als volgt: Bijgewerkte werkzaamheids- en veiligheidsresultaten van BCL-2-remmer lisaftoclax (APG-2575) alleen of gecombineerd met ibrutinib of rituximab bij patiënten (pts) met Waldenstrom macroglobulinemia (WM); Abstract#: 7078; Session Title: Hematologic Malignancies?Lymphoma and Chronic Lymphocytic Leukemia Datum en Tijd: 3 juni 2024, 9:00 AM? 12:00 PM (Central Time); Eerste auteur: Masa Lasica, MBBS, FRACP, FRCPA, St Vincent's Hospital, Melbourne, Victoria, Australië.

Hoogtepunten: Achtergrond: Lisaftoclax is een nieuwe, orale, zeer selectieve, krachtige Bcl-2-remmer. In een ibrutinib-resistent patiënt-afgeleid WM xenograft/preklinisch model heeft lisaftoclax in combinatie met ibrutinib een sterk synergetisch effect. Inleiding: Dit was een open-label, multicenter, wereldwijde fase Ib/II-studie ontworpen om de werkzaamheid, veiligheid, verdraagbaarheid en farmacokinetiek (PK) van lisaftoclax monotherapie of in combinaties met middelen zoals ibrutinib/rituximab bij patiënten met WM te evalueren.

Inschrijving van patiënten en methoden: In dit onderzoek werden patiënten met WM ingeschreven in 3 armen, waaronder Arm A: lisaftoclax monotherapie bij patiënten die resistent zijn tegen of intolerantie vertonen voor eerdere behandeling met Bruton's tyrosinekinaseremmers (BTKi's); Arm B: lisaftoclax gecombineerd met ibrutinib bij patiënten die geen behandeling verdroegen met WM; en Arm C: lisaftoclax gecombineerd met rituximab bij BTKi-naïeve patiënten met recidief/refractair WM. Lisaftoclax werd eenmaal daags oraal toegediend in cycli van 28 dagen. Lisaftoclax werd geleidelijk opgevoerd van de startdosis van 400 mg naar 1.200 mg.

Op 25 januari 2024 waren er in totaal 46 patiënten ingeschreven in het onderzoek (Arm A [n=14] met doses tot 1.000 mg; Arm B [n=24] met doses tot 1.200 mg; Arm C [n=8] met doses tot 800 mg). Werkzaamheidsresultaten: De mediane (range) duur van de behandeling was respectievelijk 11 (1-28), 23,5 (1-34) en 11,5 (5-33) maanden voor de groepen A, B en C. De ORR's (PR, zeer goede partiële respons [VGPR], CR) waren respectievelijk 41,7%, 90,9% en 37,5% voor de groepen A, B en C.

In Arm A hadden patiënten met wild-type CXCR4 (n = 7) betere algehele responsen op lisaftoclax dan de CXCR4-mutatiegroep (n = 3). In de armen B en C werden geen significante verschillen tussen patiënten met/zonder CXCR4-mutatie waargenomen. Veiligheidsresultaten: In arm B trad 1 dosislimiterende toxiciteit (DLT, graad 3 klinische TLS) op bij 1.200 mg, in de setting van verwachte nierinsufficiëntie; en 1 graad 3 laboratorium-TLS, voornamelijk toegeschreven aan dehydratie en gelijktijdige symptomatische therapieën, trad op bij 1.000 mg.

Abnormale elektrolyten verdwenen zonder herhaling na 1 dag medicatieonderbreking. Aan lisaftoclax gerelateerde AE's van graad = 3 waren neutropenie (15,2%), trombocytopenie (4,3%), verlaagde leukocyten (4,3%), TLS (4,3%), anemie (2,2%), gewichtsverlies (2,2%) en septische shock (2,2% in de setting van neutropenie). Ventriculaire aritmie werd niet waargenomen.

Eén patiënt moest de dosis verlagen vanwege neutropenie. De maximaal verdraagbare dosis (MTD) werd niet bereikt. Lisaftoclax gecombineerd met ibrutinib vertoonde een PK-blootstelling die vergelijkbaar was met die van lisaftoclax of ibrutinib alleen, wat aangeeft dat er geen potentiële DDI's zijn.

Conclusies: Lisaftoclax alleen of gecombineerd met ibrutinib of rituximab werd goed verdragen en vertoonde meetbare effecten bij patiënten met behandelingsnaïeve of met BTKi-treatment-failed WM.