Ascentage Pharma Group International heeft aangekondigd dat de samenvattingen van de vier studies van de onderneming die zijn geselecteerd voor presentaties op de jaarlijkse bijeenkomst van de American Society of Clinical Oncology (ASCO) in 2023, zijn gepubliceerd op de officiële website van ASCO. Deze studies evalueerden vier van de belangrijkste kandidaat-geneesmiddelen van het bedrijf, namelijk de eerste en enige in China goedgekeurde BCR-ABL-remmer van de derde generatie olverembatinib (HQP1351), de Bcl-2-selectieve remmer lisaftoclax (APG-2575), de MDM2-p53-remmer alrizomadlin (APG-115) en de FAK/ALK/ROS1-remmer (APG-2449). APG-2449: FAK-remming met de nieuwe FAK/ALK-remmer APG-2449 zou resistentie kunnen overwinnen bij NSCLC-patiënten die resistent zijn tegen ALK-remmers van de tweede generatie.

Hoogtepunten. Deze open-label, multicenter, fase I dosisescalatie- en dosisuitbreidingsstudie werd ontworpen om de veiligheid/tolerantie, farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD) en werkzaamheid van ATG-2449 te evalueren bij patiënten met ALK/ROS1+ NSCLC of andere vaste tumoren. Op 9 december 2022 waren 130 patiënten ingeschreven en behandeld met APG-2449 in doses variërend van 900-1.500 mg.

De mediane leeftijd van deze patiënten was 53 (21-78) jaar en 53,8% van hen was vrouw. Nadat 1.200 mg per dag (QD) was vastgesteld als de aanbevolen fase II-dosis (RP2D), werden patiënten met NSCLC ingeschreven in 2 dosisuitbreidingscohorten. Cohort 1 omvatte patiënten die resistent waren tegen tweede-generatie ALK/ROS1+ tyrosinekinaseremmers (TKI's), Cohort 2 omvatte patiënten die ALK/ROS1+ TKI-naïef waren.

Resultaten van de werkzaamheid: In de subgroep van patiënten met TKI-naïef NSCLC (n = 33; 31 waren werkzaamheidsbeoordelbaar), waren het totale responspercentage (ORR) en ziektecontrolepercentage (DCR = complete respons (CR) percentage + partiële respons (PR) percentage + stabiele ziekten (SD) percentage) 70.6% (12/17) en 88,2% (15/17), respectievelijk bij ROS1+ behandeling-naïeve patiënten; en 78,6% (11/14) en 100% (14/14) bij ALK+ behandeling-naïeve patiënten. Van de 27 patiënten met ALK+ NSCLC die resistent waren tegen ALK-remmers van de tweede generatie, bereikten er 7 PR (7/27; 25,9%) bij behandeling met APG-2449 op de RP2D. Analyse van FAK-expressies: Bij de 27 patiënten met ALK+ NSCLC die resistent waren tegen ALK-remmers van de tweede generatie, vertoonden degenen die PR ervoeren in vergelijking met de uitgangswaarde lagere gefosforyleerde FAK (pFAK) niveaus in perifere bloedmononucleaire cellen (PBMC's) op dag 28 (24 uur na dosering op dag 28) dan patiënten die SD ervoeren.

Bovendien vertoonden patiënten met progressieve ziekte een stijging van de PBMC pFAK-niveaus op dag 28 in vergelijking met de uitgangswaarde, wat erop wijst dat APG-2449 de FAK-fosforylering kan remmen. Ondertussen vertoonden patiënten met een hogere pFAK-expressie in tumorweefsel bij aanvang een betere klinische respons dan patiënten met een lagere pFAK-expressie na behandeling met APG-2449. Veiligheidsresultaten: In totaal 117 (90%) patiënten ondervonden behandelingsgerelateerde bijwerkingen (TRAEs), waarbij de meest voorkomende TRAEs waren: verhoogde creatinine- (43,8%), alanine aminotransferase (ALT) (40,8%), en aspartaat aminotransferase (AST) (33,1%) niveaus, evenals gastro-intestinale stoornissen waaronder misselijkheid (25,4%), braken (21,5%), en diarree (21,5%).

In totaal werden 17 (13,1%) TRAE's beoordeeld. Conclusies: APG-2449 toonde een gunstig voorlopig veiligheidsprofiel en antitumorwerking bij patiënten met NSCLC. Voorlopige werkzaamheid werd waargenomen bij patiënten die TKI-naïef en resistent waren tegen ALK-remmers van de tweede generatie.

FAK-remming zou een nieuwe aanpak kunnen zijn om ALK-resistentie te overwinnen bij patiënten met NSCLC die resistent zijn tegen ALK-remmers van de tweede generatie. Antitumoractiviteit van olverembatinib (HQP1351) bij patiënten (pts) met tyrosinekinaseremmer- (TKI)-resistente succinate dehydrogenase- (SDH-) deficiënte gastro-intestinale stromale tumor (GIST). Highlights: Deze open-label, multicenter fase Ib/II-studie in China was ontworpen om de veiligheid, verdraagbaarheid, PK en antitumoractiviteit van olverembatinib te evalueren bij patiënten met TKI-resistente lokaal gevorderde of metastatische GIST.

Op 15 januari 2023 waren in totaal 20 patiënten met SDH-deficiënte GIST ingeschreven in het onderzoek. De mediane leeftijd van deze patiënten was 30 jaar (14-56). Olverembatinib, in doses variërend van 20-50 mg (50 mg cohort n=6; 40 mg cohort n=8; 30 mg cohort n=6), werd eenmaal om de andere dag (QOD) toegediend in cycli van 28 dagen.

Resultaten van de werkzaamheid: De mediane duur van de behandeling bij de 20 patiënten met SDH-deficiënte GIST was 7,8 (1,81-42,3) maanden. Bij 5 van deze patiënten werd een PR vastgesteld. Van de 16 evalueerbare patiënten die langer dan 16 weken met olverembatinib werden behandeld, was het percentage klinisch voordeel (CBR=CR+PR+SD>16 weken) 93,8% (15/16) en de langste behandelingsduur 42 maanden.

Veiligheidsresultaten: Alle patiënten ervoeren ten minste één treatment-emergent adverse event (TEAE), waarvan de meeste graad 1 of 2 waren; 2 patiënten ervoeren graad 3 AEs; en de enige hematologische AE met een incidentie van 20% was anemie (55%). In totaal kregen 15 (75%) patiënten TRAE's, waaronder 1 graad 3 TRAE (neutropenie). Tijdens de studie werden geen ernstige TRAE's gemeld.

Conclusies: Olverembatinib werd goed verdragen tot 50 mg QOD en vertoonde antitumoractiviteit bij patiënten met TKI-resistente SDH-deficiënte GIST. In totaal werden 5 (25%) PR's gerapporteerd onder 20 evalueerbare patiënten; de 16 patiënten die gedurende 16 weken werden behandeld bereikten een CBR van 93,8%. Deze veelbelovende bevindingen rechtvaardigen verder onderzoek.