Affimed N.V. heeft aangekondigd dat drie abstracts van klinische studieontwerpen van haar AFM24 innate cell engager zijn gepubliceerd en gepresenteerd zullen worden op de American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, die plaatsvindt op 3-7 juni 2022 in Chicago, IL. De Trial in Progress-posters geven achtergrondinformatie en introduceren de studieontwerpen van de drie lopende AFM24-studies waarin patiënten met een verscheidenheid aan EGFR-positieve vaste tumoren worden behandeld met AFM24-monotherapie of in combinaties met ofwel de checkpointinhibitor van Roche, atezolizumab, ofwel het autologe NK-celproduct van NKGen Biotech, SNK01. De ICE®-moleculen van Affimed zijn tetravalent, bispecifiek en kunnen zich dus binden aan tumorcel-oppervlakteantigenen en aan CD16A dat tot expressie komt op natural killer-cellen en macrofagen, waardoor respectievelijk antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit en antilichaam-afhankelijke cellulaire fagocytose geïnduceerd worden.

AFM24 activeert het aangeboren immuunsysteem om kankercellen te doden door te binden aan CD16A op aangeboren immuuncellen en EGFR, een eiwit dat op grote schaal tot expressie komt op solide tumoren. AFM24 maakt gebruik van de aangeboren immuniteit van de patiënt om de immuuncellen om te leiden en te activeren, waardoor weerstand tegen de huidige therapieën wordt overwonnen. Het primaire werkingsmechanisme van AFM24 is het omleiden van NK-cellen en macrofagen naar EGFR+ tumorcellen, waarbij respectievelijk antilichaam-afhankelijke cellulaire cytotoxiciteit en antilichaam-afhankelijke cellulaire fagocytose worden geïnduceerd.

Preklinische studies toonden aan dat AFM24 het doden van EGFR+ tumorcellijnen induceerde, onafhankelijk van het EGFR-expressieniveau en onafhankelijk van mutaties in de EGFR-signaleringsroute. In vivo studies in cynomolgusapen toonden een gunstig veiligheidsprofiel aan. Een lopende fase 1/2a, first-in-human studie evalueert AFM24 bij patiënten met lokaal gevorderde of metastatische, behandelingsrefractaire vaste tumoren waarvan bekend is dat ze EGFR tot expressie brengen.

De fase 1-dosisescalatiestudie is opgezet om de maximaal getolereerde dosis en de aanbevolen fase 2-dosis van AFM24 vast te stellen en de veiligheid, werkzaamheid, immunogeniciteit, farmacokinetische en farmacodynamische reacties te evalueren. AFM24 werd eenmaal per week intraveneus toegediend tot ziekteprogressie, onverdraaglijke toxiciteit, terugtrekking van de patiënt, of beëindiging van de behandeling naar goeddunken van de onderzoeker. AFM24 had een goed beheerd veiligheidsprofiel en de RP2D werd vastgesteld op 480 mg.

Parallel aan de voortdurende dosisescalatiefase werd een fase 2a-dosisuitbreidingsstudie gestart, en de eerste patiënt werd in januari 2022 ingeschreven. Deze Simon tweefasestudie zal AFM24 bij de RP2D beoordelen bij patiënten met verschillende EGFR-expresserende tumoren. De proef zal naar de tweede fase gaan, tenzij de nulhypothese, namelijk dat de werkelijke tumorrespons onder een bepaalde waarde ligt, aan het eind van de eerste fase wordt bevestigd.

Om in aanmerking te komen moeten de patiënten een positieve histologische of cytologische kleuring van EGFR hebben in >1% van de tumorcellen. Het primaire eindpunt van de studie is de vaststelling van het totale responspercentage in drie ziektespecifieke cohorten. Daartoe behoren patiënten met clear cell niercelcarcinoom (ccRCC), KRAS wild-type colorectale kanker (KRASwt CRC) en EGFR-mutante niet-kleincellige longkanker (EGFRmut NSCLC).

Secundaire eindpunten zijn onder meer treatment-emergent adverse events, serious adverse events, PK, PD, en immunogeniciteit. Anti-geprogrammeerde-dood-ligand 1 (PD-L1) immuuncheckpointremmers, die de anti-tumoractiviteit van de adaptieve immuniteit van een patiënt versterken, hebben reeds werkzaamheid als monotherapie aangetoond en spelen een steeds prominentere rol in de behandeling van kanker. De combinatie van AFM24 en de PD-L1-remmer, atezolizumab, kan een veelbelovende nieuwe behandelingsmodaliteit zijn, die zowel de aangeboren als de adaptieve immuunreacties versterkt om EGFR+ tumorcellen aan te pakken.

Een lopende fase 1/2a open-label, niet-gerandomiseerde, multicenter, dosisescalatie- (fase 1) en dosisuitbreidingsstudie (fase 2) is in november 2021 gestart om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van AFM24 in combinatie met atezolizumab te evalueren. Het primaire doel van de fase 1-studie is om de maximaal getolereerde dosis en de RP2D van AFM24 te bepalen. In aanmerking komende patiënten moeten gevorderde, histologisch bevestigde EGFR+ ziekte hebben en bevestigde ziekteprogressie na behandeling met =1 voorafgaande therapie.

Een standaard 3+3 design zal gebruikt worden om de RP2D te bepalen. Escalerende doses AFM24 zullen aan elk cohort worden gegeven als wekelijkse intraveneuze (IV) infusies. De startdosis en ten minste twee geplande dosisescalaties zijn gebaseerd op de resultaten van de lopende AFM24-monotherapieproef.

Atezolizumab wordt gegeven in een vaste dosis van 840 mg tweewekelijkse IV-infusie. De patiënten zullen de behandeling met AFM24 en atezolizumab krijgen tot ziekteprogressie, onverdraaglijke toxiciteit, terugtrekking van de patiënt, of beëindiging van de behandeling naar goeddunken van de onderzoeker. In de fase 2a-studie zullen de totale respons en de veiligheid van de combinatietherapie worden vastgesteld bij patiënten met gevorderde/metastatische of behandelingsrefractaire maag-, oesofagastrische-, hepatocellulaire-, hepatobiliaire-, pancreas- of niet-kleincellige longkanker.

Voor beide fasen omvatten de secundaire eindpunten behandelings-emergente ongewenste voorvallen, ernstige ongewenste voorvallen, farmacokinetiek (PK), farmacodynamiek (PD), en immunogeniciteit. De AFM24-combinatiestudie met SNK01 autologe natuurlijke killercellen (NCT05099549) omvat informatie over de dosis-escalatie- en dosis-uitbreidingsfase van AFM24 in combinatie met SNK01 autologe NK-cellen bij patiënten met gevorderde EGFR+ solide tumoren. Autologe NK-celtransfer vertegenwoordigt een veelbelovende behandelingsstrategie, waarbij ex vivo expansie en activering de specificiteit en anti-tumoractiviteit van NK-cellen verhogen.

De werkzaamheid van deze aanpak kan worden verbeterd door de toevoeging van tumorgerichte antilichamen, waardoor de door NK-cellen gemedieerde ADCC wordt verhoogd. Een lopende fase 1/2a open-label, niet-gerandomiseerde, multicenter, dosisescalatie- (fase 1) en dosisuitbreidingsstudie (fase 2) zijn in november 2021 gestart om de veiligheid, verdraagbaarheid en werkzaamheid van AFM24 in combinatie met SNK01 autologe NK-cellen te evalueren bij patiënten met vergevorderde EGFR+ solide tumoren. Het primaire doel van de fase 1-studie is de maximaal getolereerde dosis en de RP2D te bepalen van AFM24 in combinatie met SNK01 bij een vaste dosis NK-cellen met gebruikmaking van een standaard 3+3-opzet.